Gesundheitsschäden und Todesfall

Im Januar 2016 wurde eine Testgruppe mit sechs jungen gesunden Männern ausgewählt, der die Testsubstanz an aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht werden sollte. Nach einer Voruntersuchung begann die Verabreichung am 7. Januar 2016. Nach Aussagen des Forschungsinstituts wurden erste Symptome am 9. Januar beobachtet und die Medikamentengabe daher am nächsten Tag eingestellt. Die sechs Männer wurden ins Universitätsklinikum Rennes eingeliefert. Bei fünf Patienten hatte die Substanz das Zentralnervensystem angegriffen, einer von ihnen erlitt an diesem Tag den Hirntod und verstarb wenige Tage später. Unter den fünf anderen Teilnehmern war einer ohne Symptome. und konnte aus dem Hospital entlassen werden. Bei den drei weiteren Probanden werden dauerhafte Schäden befürchtet.

Nach Aussagen des Klinikums leiden die Patienten unter Blutungen und Nekrosen im Gehirn. Eine Prognose wurde noch nicht öffentlich gemacht. Nach der fehlenden Aufklärung von Seiten des Auftraggebers der Studie veröffentlichte die französische Tageszeitung Le Figaro am 21. Januar 2016 ein englischsprachiges Dokument des Protokolls zur Studie. Das Studienprotokoll erklärt, dass BIA 10-2474 in Fällen eingesetzt werden soll, in denen ein Anstieg des endogenen Arachidonoylethanolamid (Anandamid, AEA) von Vorteil sein kann. Weiterhin wird erwähnt, dass BIA 10-2474 als reversibler, lange wirksamer FAAH-Inhibitor mit Wirkung im zentralen und im peripheren Nervensystem entwickelt wurde.

Das Vorkommen schwerwiegender unerwünschter Ereignisse ist in Phase-1-Studien äußerst selten. Den letzten bekannten Fall mit derart schweren Auswirkungen gab es 2006, als der monoklonale Antikörper TGN1412 bei sechs jungen Männern ein multiples Organversagen hervorrief.

Die französische Generalinspektion für Soziale Angelegenheiten (IGAS), die den Fall untersucht, bestätigte, dass die Studie insgesamt ordnungsgemäß zugelassen worden sei, bemängelte jedoch, dass es in der Durchführung zu verschiedenen Verstößen gekommen sei. So habe das Auftragsforschungsinstitut Biotrial sich nicht genügend über den Gesundheitszustand des ersten eingelieferten Probanden informiert, bevor es den anderen Probanden die nächste Dosis verabreicht hatte. Es habe ferner versäumt, die anderen Probanden über die Ereignisse des Vortages zu informieren, so dass diese nicht über ihre weitere Teilnahme an der Studie entscheiden konnten. Auch hätte wegen der Schwere des Zwischenfalls dieser sofort der Arzneimittelbehörde ANSM gemeldet werden müssen und nicht erst, wie geschehen, vier Tage nach der Einlieferung des ersten Probanden und drei Tage nach Abbruch der Studie. Der abschließende Bericht soll Ende März vorliegen.

Kritik und Auswirkungen

Dass BIAL, aber auch andere Pharmafirmen, in frühen Stadien, hier aber besonders nach dem Zwischenfall, keine Aussagen zur Struktur der Arzneimittelkandidaten machen, wird in Wissenschaftlerkreisen bemängelt. Den neuen Zwischenfall hat die British Pharmacological Society zum Anlass genommen, eine Erklärung zu veröffentlichen, in der sie mehr Transparenz und einen frühen Zugang zu allen Daten in katastrophalen Fällen wie diesem fordert. Sie nennt den Umgang der Luftfahrtindustrie mit Zwischenfällen als Vorbild. Insbesondere werden auch strengere Regeln gefordert, die vorsehen, dass nicht gleich eine ganze Gruppe erhöhten Dosierungen ausgesetzt wird. In der Öffentlichkeit wird kritisiert, dass nicht nur BIAL bei der Aufklärung unkooperativ ist, sondern auch die französischen Behörden helfen, Informationen zurückzuhalten. Als Reaktion auf die Veröffentlichung des Studienprotokolls hat die Royal Statistical Society eine Erklärung veröffentlicht, in der sie fordert, mehr Details zur Studie, insbesondere zur Dosierung, publik zu machen. Gleichzeitig kritisiert sie, dass das Studienprotokoll nahelegt, dass man den als Konsequenz aus dem TGN1412-Zwischenfall 2007 veröffentlichten Empfehlungen nicht gefolgt sei. Im Februar 2016 wurden als Reaktion auf die öffentliche Kritik Details zur Chronologie der Studie, insbesondere zur Dosierung, veröffentlicht. Demnach war die Studiengruppe aus acht Personen die fünfte Kohorte, der BIA 10-2474 an aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht wurde. Im Vergleich zur vorherigen Kohorte, bei der es keine Zwischenfälle gab, wurde die Dosis von 20 mg auf 50 mg erhöht. Zwei Probanden erhielten ein Placebo.

Nach Bekanntwerden des Zwischenfalls teilte die Firma Johnson & Johnson mit, dass ihre Tochterfirma Janssen Pharmaceutica zwei Studien unterbrochen habe, die ebenfalls die Wirkung von FAAH-Inhibitoren untersuchten. Nach Aussagen des Firmensprechers wurden bei Patienten mit Angststörungen keine unerwünschten Effekte beobachtet.