Dihydrofolat-Reduktase

Vorhandene Strukturdaten: s. UniProt

Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 186 Aminosäuren
Bezeichner
Gen-Name DHFR
Externe IDs
Enzymklassifikation
EC, Kategorie 1.5.1.3, Oxidoreduktase
Reaktionsart Reduktion
Substrat 7,8-Dihydrofolat + NADPH + H+
Produkte 5,6,7,8-Tetrahydrofolat + NADP+
Vorkommen
Homologie-Familie DHFR
Übergeordnetes Taxon Lebewesen

Dihydrofolatreduktase (DHFR), auch Dihydrofolsäure-Reduktase, heißen Enzyme, die Folsäure zu Dihydrofolsäure (DHF) und DHF zu Tetrahydrofolsäure (THF) hydrieren. Diese Reaktionen aktivieren das Vitamin Folsäure und sind unentbehrlich für die Nukleotid-Biosynthese in allen Lebewesen. Beim Menschen kommt DHFR in allen Gewebetypen vor. Mutationen am DHFR-Gen können Dihydrofolat-Reduktase-Mangel, und dieser eine megaloblastäre Anämie verursachen.

Die DHFR in Protozoen und manchen Pflanzen ist ein Doppelenzym, das zusätzlich die Funktion der Thymidylatsynthase hat; aufgrund dieser strukturellen Eigenheit ist die protozoische DHFR Target bei der Entwicklung von Antibiotika, z. B. gegen den Malariaerreger Plasmodium falciparum oder Kryptosporidien.

Katalysierte Reaktionen

7,8-Dihydrofolsäure wird mit NADPH als Elektronendonor zu Tetrahydrofolsäure reduziert (s. Abb.). Außerdem kann Folsäure zu DHF reduziert werden; diese Reaktion läuft jedoch langsamer ab.

Weitere Funktionen

Die Anwesenheit von DHFR in Endothelzellen ist ausschlaggebend für die Funktion von Tetrahydrobiopterin in der NO-Synthase.

Regulation und Hemmung

DHFR ist ein ausgiebig untersuchtes Enzym, das als Target für die Chemotherapie und bei anderen Krankheiten gilt. Das Enzym kann durch Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat, Aminopterin oder Trimethoprim kompetitiv gehemmt werden. Die Hemmung bewirkt einen Mangel an Tetrahydrofolsäure, wodurch die Thymin-Synthese (Thymidylat-Synthase benötigt THF) sowie die Purinsynthese (Aufbau des Puringrundkörpers) verhindert wird, woraufhin die Zelle abstirbt.

Siehe auch

Einzelnachweise

  1. ↑ UniProt P00374
  2. ↑ Prosite-Eintrag
  3. ↑ Ochong E, Bell DJ, Johnson DJ, et al: Plasmodium falciparum strains harboring dihydrofolate reductase with the I164L mutation are absent in Malawi and Zambia even under antifolate drug pressure. In: Antimicrob. Agents Chemother. 52. Jahrgang, Nr. 11, November 2008, S. 3883–3888, doi:10.1128/AAC.00431-08, PMID 18725445.
  4. ↑ Bolstad DB, Bolstad ES, Frey KM, Wright DL, Anderson AC: Structure-based approach to the development of potent and selective inhibitors of dihydrofolate reductase from cryptosporidium. In: J. Med. Chem. 51. Jahrgang, Nr. 21, November 2008, S. 6839–52, doi:10.1021/jm8009124, PMID 18834108.
  5. ↑ EC 1.5.1.3
  6. ↑ Steven W Bailey, June E Ayling: The extremely slow and variable activity of dihydrofolate reductase in human liver and its implications for high folic acid intake. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. 106. Jahrgang, Nr. 36, 2009, S. 15424–15429 (pnas.org).
  7. ↑ Chalupsky K, Cai H: Endothelial dihydrofolate reductase: critical for nitric oxide bioavailability and role in angiotensin II uncoupling of endothelial nitric oxide synthase. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102. Jahrgang, Nr. 25, Juni 2005, S. 9056–61, doi:10.1073/pnas.0409594102, PMID 15941833, PMC 1157015 (freier Volltext).
  8. ↑ Abali EE, Skacel NE, Celikkaya H, Hsieh YC: Regulation of human dihydrofolate reductase activity and expression. In: Vitam. Horm. 79. Jahrgang, 2008, S. 267–292, doi:10.1016/S0083-6729(08)00409-3, PMID 18804698.
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