Die Polygrammsubstitution (auch: Polygraphische Substitution) ist ein Verschlüsselungsverfahren zur Umwandlung von Klartext in Geheimtext. Im Unterschied zur monographischen Substitution werden keine einzelnen Klartextbuchstaben in korrespondierende Geheimtextbuchstaben gewandelt, sondern Gruppen von Buchstaben (Polygramme).
Häufig werden Paare von Buchstaben ersetzt. In diesem Falle spricht man von bigraphischen (auch: digraphischen) Chiffren. Bigraphische Verschlüsselungen besitzen gegenüber den monographischen Verfahren (mit zumeist 26 Buchstaben) aufgrund der höheren Zahl an möglichen Zeichen (26² = 676 Buchstabenpaaren) den Vorteil einer wesentlich flacheren Häufigkeitsverteilung, wodurch die unbefugte Entzifferung erschwert wird und der Codeknacker nun eine deutlich größere Menge Geheimtext benötigt.
Eine der bekanntesten und ältesten polygraphischen Chiffren ist die Playfair-Chiffre. Diese wurde 1854 entwickelt und teilweise (in leicht modifizierter Form als Doppelkastenschlüssel) noch bis zum Zweiten Weltkrieg eingesetzt.