GPCR-Oligomer

Ein GPCR-Oligomer ist ein als Oligomer bezeichneter Verband oder Komplex aus mehreren G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, die unmittelbar Kontakt zueinander haben und durch Atombindungen bzw. zwischenmolekulare Kräfte zusammengehalten werden. Rezeptoren innerhalb des Verbandes heißen Protomere, während unverbundene Rezeptoren als Monomere bezeichnet werden. Rezeptor-Homomere sind aus gleichen, Heteromere aus ungleichen Protomeren zusammengesetzt. Rezeptorenverbände, welche als solche, nicht aber in Gestalt ihrer Stammmonomere, nativ zur Reizübertragung fähig sind, werden als konstitutive Rezeptoren bezeichnet. Rezeptoren, die nur mittelbar miteinander in Verbindung stehen, werden nicht als Oligomere bezeichnet. Die funktionelle Wirkung einer Ligandbindung, die von einem Protomer auf ein oder mehrere andere Protomere übertragen wird, heißt Übersprechen. Die spezifische Art des funktionellen Zusammenwirkens von Liganden, die sich durch die Bindung an zwei oder mehr Protomere eines Komplexes ergibt, drückt sich als Kooperativität aus.

Die Existenz von Rezeptor-Oligomeren ist eine allgemeine Erscheinung, welche die lange Zeit vorherrschende paradigmatische Vorstellung von der Funktion von Rezeptoren als reine Monomere aufgehoben hat und deren Entdeckung weitreichende Folgen für das Verständnis von neurobiologischen Krankheiten sowie für die Entwicklung von Arzneistoffen hat. Rezeptor-Oligomere und ihre Funktion im Interaktom werden ihrer Bedeutung entsprechend intensiv beforscht.

Die Oligomerisierung ist nicht beschränkt auf G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, sondern wird auch an anderen Zielproteinen beobachtet, wie z. B. plasmalemmalen Transportern und Ionenkanälen. Eine gruppenübergreifende funktionelle Interaktion ist möglich.

1. ↑ H. Wu u. a.: Structure of the human κ-opioid receptor in complex with JDTic. In: Nature. 2012. Epub. PMID 22437504.
2. ↑ In Quasi-Homomeren sind einzelne Protomere modifiziert, die Modifikation wirkt sich aber nicht funktionell aus.
3. ↑ Smith und Milligan (2010) beschreiben Kooperativität als die Wirkungen, die mehrfache Äquivalente ein und desselben Liganden haben, der an mehrere, im Allgemeinen identische Bindungsstellen bindet.
4. ↑ L. Albizu, J. L. Moreno, J. González-Maeso, S. C. Sealfon: Heteromerization of G protein-coupled receptors: relevance to neurological disorders and neurotherapeutics. In: CNS Neurol Disord – Drug Targets. 2010, S. 636. PMID 20632964.
5. ↑ R. Rozenfeld, L. A. Devi: Receptor heteromerization and drug discovery. In: Trends Pharmacol Sci. 2010, S. 124. PMID 20060175, PMC 2834828 (freier Volltext)
6. ↑ J. A. Schmid u. a.: Oligomerization of the human serotonin transporter and of the rat GABA transporter 1 visualized by fluorescence resonance energy transfer microscopy in living cells. In: J Biol Chem. 2001, S. 3805. PMID 11071889.
7. ↑ T. Sorkina, S. Doolen, E. Galperin, N. R. Zahniser, A. Sorkin: Oligomerization of dopamine transporters visualized in living cells by fluorescence resonance energy transfer microscopy. In: J Biol Chem. 2003, S. 28274. PMID 12746456.
8. ↑ M. Wang u. a.: Schizophrenia, amphetamine-induced sensitized state and acute amphetamine exposure all show a common alteration: increased dopamine D2 receptor dimerization. In: Mol Brain. 2010, S. 25, Abschnitt "Discussion". PMID 20813060.