Pathologie: Hämatologie

Normale Reifungsstadien der Erythrozyten: Proerythroblast -> Erythroblast -> Normoblast (basophil -> polychromatisch -> orthochromatisch) -> Retikulozyt (R1: Knochenmark, R2: peripheres Blut) -> Normozyt.

Größe:

• Makrozytose - Erythrozyten vergrößert, MCV erhöht
• Mikrozytose - Erythrozyten verkleinert, MCV vermindert

Hämoglobingehalt:

• Hyperchromasie - Erhöhter Hämoglobingehalt mit Verminderung der zentralen Aufhellung, MCH erhöht
• Hypochromasie - Verminderter Hämoglobingehalt mit Vergrößerung der zentralen Aufhellung, MCH vermindert

Weitere morphologische Veränderungen:

• Anisozytose - Variierende Größe (red cell distribution width (RDW))
• Poikilozytose - Variierende Gestalt
• Polychromasie - Verstärkte Anfärbbarkeit

• Anulozyten - Ringförmiges Aussehen durch stark verminderten Hämoglobingehalt (Hypochromasie) - Bei Eisenmangel
• Targetzellen (Schießscheibenzellen, Codozyten) - Bei Thalassämie, Lebererkrankungen, Eisenmangelanämie.
• Sphärozyten - Runde Zellen ohne zentrale Aufhellung - Z.B. bei hereditärer Kugelzellanämie
• Elliptozyten - Bei hereditärer Elliptozytose

• Akanthozyten - Erys mit „Mickymausohren“ (im Urin) oder hornförmigen (im Blut) Zytoplasmaausstülpungen - bei Abetalipoproteinämie, Verbrennungen, Lebererkrankungen und Bluterkrankungen.
• Echinozyten - Stechapfelform - Artefakt (Trocknung, Hyperosmolarität)
• Fragmentozyten - Stark beschädigte Zellen mit fehlenden Stücken - Bei intravasaler Hämolyse, hämolytisch-urämischem Syndrom (HUS), MOSCHKOWITZ-Syndrom, Vaskulitis, bei der Poikilozytose („Fragmentozytose“) der Thalassaemia major.
  • Keratozyten / Schistozyten / Schizozyten - Sichelförmig, helmförmig - V.a. bei mechanischer Hämolyse (künstliche Herzklappe, Marschhämoglobinurie), bei Verbrauchskoagulopathie bzw. disseminierter intravasaler Gerinnung (DIC), Mikroangiopathie oder Nierenerkrankungen.
• Stomatozyten - Zentrale Aufhellung mundförmig - Bei alkoholbedingten Lebererkrankungen
• Dakryozyten - (Tränentropfen-Erys) - Bei Osteomyelofibrose
• Drepanozyten (Sichelzellen) - Bei Hämoglobinopathien, Sichelzellanämie (hier unter O₂-Abschluss)
• Rouleaux-Bildung („Geldrollen“) - Bei erhöhtem Plasmaeiweiß (Akute-Phase-Reaktion, Plasmozytom), Mechanismus der erhöhten Blutsenkungsgeschwindigkeit bei Entzündungen.

Einschlüsse:

• Basophile Tüpfelung - Zeichen der Regeneration, Bleivergiftung (RNA-Reste)
• HOWELL-JOLLY-Körperchen - Kleine runde meist einzeln und randlich liegende basophile Einschlüsse aus DNA-Resten in den Erythrozyten. Auftreten bei Asplenie oder nach Splenektomie sowie bei gesteigerter Erythropoese und megaloblastärer Anämie.
• HEINZ-Körper - Instabiles Hämoglobin, bei toxisch-hämolytischen Anämien oder verminderter Reduktaseaktivität.
• Siderozyten - Erythrozyten mit feinkörnigen eisenhaltigen Hämosiderin-Einschlüssen. Vorkommen auch bei schweren Anämien.
• Parasiten - Malaria-Plasmodien

Spezialfärbungen:

• Berliner-Blau-Reaktion - Nachweis einer Eisenspeicherung in Knochenmark, roten Vorstufen (Sideroblasten, Ringsideroblasten) oder Erythrozyten (Siderozyten).

Syn.: Blutarmut

Def.: Verminderung von Hb, Hkt, Erythrozytenzahl.

Pathogenetisch-morphologische Klassifikation der Anämien:

• Anämie durch Erythropoesestörung -> Retikulozytenzahl vermindert
  • Mit normalem Knochenmark
    • Mikrozytär-hypochrom
      • Eisenmangel -> Mikrozytäre hypochrome Anämie, RDW erhöht, Ferritin vermindert, Transferrin erhöht.
      • Anämie bei chron. Erkrankung -> Mikro- bis normozytäre hypo- bis normochrome Anämie, RDW normal, Ferritin erhöht.
    • Normochrom-normozytär:
      • Renale Anämie (EPO-Mangel) - Normochrome normozytäre Änämie
    • Andere: Unterernährung, Endokrinopathien, Alter, toxisch, medikamentös.
  • Mit reduziertem Knochenmark:
    • Aplastische Anämie (z.B. toxisch: Benzol, Chemotherapeutika)
    • Osteomyelofibrose
    • Knochenmarksverdrängung durch Tumor
  • Mit hyperplastischem Knochenmark:
    • Megaloblaste Anämie (Zellteilungsstörung durch B12- oder Folatmangel) - Hyperchrome megalozytäre Anämie
    • Sideroblastische Anämie
    • Myelodysplasien, Leukämie
• Hämolytische Anämie -> Retikulozytenzahl, ind. Bilirubin und LDH erhöht, Haptoglobin vermindert
  • Korpuskuläre hämolytische Anämien
    • Membrandefekte
    • Hämoglobinopathien
    • Thalassämien
    • Enzymdefekte
  • Extrakorpuskuläre hämolytische Anämien
    • immunologisch
    • infektiös
    • toxisch
    • mechanisch/mikroangiopathisch

Klinik: Blässe bes. der Schleimhäute, reduzierte Leistungsfähigkeit, Tachykardie, hypoxische Symptome (hydropische Zellschwellung, Hydrops fetalis, Organdysfunktionen).

Ät.: Verringerte Zufuhr (häufigste Ursache beim Kind), erhöhter Bedarf (Schwangerschaft, Wachstum), erhöhte Verluste (Menstruation, okkulte Blutungen etc.)

Blutausstrich: Mikrozytose, Anisozytose, Hypochromasie, Anulozyten.

Labor: Mikrozytäre hypochrome Anämie (Hb, Hkt, MCV und MCH erniedrigt, RDW erhöht), S-Eisen, S-Ferritin und S-Transferrinsättigung erniedrigt, S-Transferrin erhöht.

Klinik: Anämie, Atrophie der Schleimhäute (PLUMMER-VINSON-Syndrom), der Haut und Hautanhangsgebilde, neurologische Störungen, gastrische Achlorhydrie, Pica (krankhafter Appetit auf Erde oder Eis, sehr selten bei schwerem Eisenmangel).

Zusatzinfo: Eisenspeicherkrankheiten sind:

• Idiopathische Hämochromatose
• Transfusionshämosiderose
• Sekundär bei Lebererkrankungen

Ät.: Z.B. Tumor, Infektion, Trauma, KHK, Diabetes mellitus

Pg.: Eisenverwertungsstörung, verkürzte Ery-ÜLZ

Labor: Mikro- bis normozytäre hypo- bis normochrome Anämie, RDW normal, Ferritin erhöht.

Ät.: Niereninsuffizienz mit verminderter Erythropoetinproduktion

Labor: Normochrome normozytäre Änämie

Ät.: Toxisch (Strahlung, Zytostatika, Benzol), infektiös (Parvovirus B19), autoaggressiv, hereditär (Fanconi-Anämie).

Mikro: Hypoplastisches Knochenmark

Ät.: Vitamin B12- oder/und Folat-Mangel

Pg.: Zellteilungsstörung

Mikro: Knochenmark hyperplastisch

Labor: Hyperchrome megalozytäre Änämie

Klinik: B12-Mangel: Perniziöse Anämie, neurologische Symptome, Glossitis, Diarrhoen. Folat-Mangel: Megaloblastäre Anämie, Diarrhoe, Gewichtsverlust, in der Frühschwangerschaft Spina bifida und Lippenspalte mit und ohne Gaumenspalte.

Ät.: Hereditär, erworben, myelodysplastisch

Pg.: Störung der Häm- oder Globinkettenbiosynthese

Mikro: Knochenmark hyperplastisch

Hämolytische Anämien durch Veränderungen des Erythrozyten.

Labor: Retikulozytenzahl, ind. Bilirubin und LDH erhöht, Haptoglobin vermindert.

Klinik: Anämiesymptome (s.o.), Splenomegalie, evtl. Ikterus, vermehrt (Bilirubin-)Gallensteine, bei kongenitalen Formen Expansion des Knochenmarks z.B. in den Schädelknochen (-> Turmschädel).

Ät.:

• Elliptozytose (EL)
  • EL1: Erbgang: Autosomal dominant (1p34.2-p33), Ät.: Defekt des Protein 4.1. OMIM
  • EL2: Gendefekte können das alpha-Spektrin (SPTA), beta-Spektrin (SPTB), Bande 3-Protein (BND3) o.a. betreffen. OMIM
• Hereditäre Sphärozytose (HS, Kugelzellanämie) - Erbgang: Autosomal-dominant, Ät.: Mutationen in den Genen der Erythrozytenmembranproteine Ankyrin 1, Spektrin beta-1, Bande 4.2 und Bande 3. Kl.: Anämie, Splenomegalie, Gelbsucht, Gallensteine. Th.: Optional Splenektomie. OMIM
• Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) - Ät.: Defekt des Glycosylphosphatidylinositol (GPI)-Ankers. OMIM
• Xerozytose (DHS) - Erbgang: Autosomal-dominant, Ät.: Membranstörung mit erhöhter Kationendurchlässigkeit -> Kaliumverlust, Belastungshämoglobinurie. OMIM

Qualitativ, d.h. strukturell veränderte Hämoglobine.

• Hämoglobine mit Polymerisationsneigung
  • Sichelzellanämie - Ät.: Punktmutation -> Glu->Val-Austausch in der Hb-β-Kette -> Polymerisation des HbS und Aussicheln der Zellen bei niedrigem Sauerstoffpartialdruck -> Hämolyse, multiple Infarkte. OMIM
  • Hämoglobin C-Krankheit - Sichelzellen. OMIM
• Instabile Hämoglobine, die zur Präzipitation neigen
  • Hämoglobin E-Krankheit. OMIM
• Hämoglobine mit abnormer Sauerstoffbindung
  • Hb-Chesapeake. OMIM
• Methämoglobinämie
  • Defizienz der NADH-Cytochrom b5-Reduktase. OMIM
  • Defizienz des Cytochrom b5. OMIM
  • Hämoglobin M-Krankheit (Freiburg). OMIM

Quantitativ veränderte Hämoglobine.

Ät.: Defekt der Hämoglobinkettenbiosynthese (Gene der Ketten oder flankierender Sequenzen).

Pg.: Fehlende oder verminderte Produktion der namensgebenden Hämoglobinkette α oder β -> Mangel an HbA₁ (α₂β₂, 97 % des Hb beim Gesunden) -> Kompensatorisch gesteigerte Biosynthese anderer Ketten und Hämoglobine mit ungenügender Funktion, z.B. HbA₂ (α₂δ₂, 2,5 % des Hb beim Gesunden) und HbF (α₂γ₂, fetales Hämoglobin) bei der β-Thalassämie -> Instabile Erythrozyten, ineffektive Erythropoese. Da es vier α-, aber nur zwei β-Ketten-Gene gibt, können Defekte α-Ketten-Gene besser kompensiert werden.

Formen:

• α-Thalassämie OMIM
  • 1 α-Ketten-Gen defekt: Asymptomatischer Carrier.
  • 2 α-Ketten-Gene defekt: Mikrozytose.
  • 3 α-Ketten-Gene defekt: Zusätzlich Hämolyse.
  • 4 α-Ketten-Gene defekt: Tödlicher Hydrops fetalis.
• β-Thalassämie. OMIM
  • Thalassaemia minor - Heterozygote Form, meist asymptomatisch.
  • Thalassaemia major (Cooley-Anämie)- Homozygote und schwerste Form der Thalassämie.

Blutausstrich: Anisozytose, Targetzellen.

Labor: Hb erniedrigt, Ferritin normal oder erhöht.

Klinik: Vor allem bei der Thalassaemia major Anämie, Ikterus, Knochenmarkexpansion (Schädeldeformation), Hepatosplenomegalie, Transfusions-Hämosiderose.

Defekte im:

• Redoxgleichgewicht (verminderte Reduktaseaktivität) durch
  • Störungen von Enzymen des Glutathion-Stoffwechsels (Synthese, Reduktase).
  • Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel (G6PDH-Mangel), ein Enzym im (Pentosephosphatweg).
• Defekte von Enzymen der Glycolyse.
• Defekte von Enzymen des Purinstoffwechsels (Adenylatkinase, Pyruvatkinase, Adenosintriphosphatase).

• Immunpathologisch
  • Transfusionsreaktionen (ABO, RhD u.a.)
  • Morbus haemolyticus neonatorum (RhD-Inkompatibilität: Erstes Kind RhD+ -> RhD- negative Mutter bildet Antikörper nach Kontakt mit kindlichem Blut (Geburt) -> Die plazentagängigen Ak schädigen die Erys eines zweiten RhD+ Kindes.)
  • Wärmeantikörper - Ät.: Idiopathisch, bei Lymphomen. Kl.: Anämie, evtl. Thrombozytämie. Lab.: direkter Coombs-Test meist positiv (d.h. Nachweis von an Erys gebundene AK), indirekter Coombs-Test evtl. positiv (zirkulierende AK).
  • Kälteantikörper - Ät.: Idiopathisch, paraneoplastisch. Klinik: Schmerzhafte akrale Blässe/Zyanose bes. bei Kälteexposition, evtl. gerinnt das Blut schon bei der Blutentnahme (falsch niedriger Hb, Eryzahl). Blutausstrich: Verklumpte Erythrozyten.
• Medikamenteninduziert
• Toxisch
  • Blei
• Infektiös
  • Malaria
• Mechanisch
  • Mikroangiopathie
  • Vaskulitis
  • AV-Shunts
  • Künstlicher Herzklappenersatz
  • Thrombotische Mikroangiopathien - Endothelerkrankungen mit Bildung von Mikrothromben.
    • Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) - Ep.: Kinder. Ät.: Z.B. EHEC-Infektion. Blutausstrich: Fragmentozyten. Kl.: Durchfall, Bluthochdruck, Oligurie, Anämie, Thrombopenie.
    • Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) = MOSCHCOWITZ-Syndrom. Ät.: Autoimmun, sekundär oder erblich bedingt verminderte Aktivität der Zink-Protease ADAMTS13, ein Gegenspieler des thrombogenen Von-Willebrand-Faktors (vWF). Blutausstrich: Fragmentozyten. Labor: Anämie, Thrombopenie. Klinik: Petechien, neurologische Störungen.
    • HELLP-Syndrom - Ät.: Im Rahmen einer Schwangerschaft. Labor: Hämolyse, erhöhte Leberwerte, Thrombozytopenie.

Ät.: Chronische Sauerstoffmangelzustände (COPD, Herzinsuffizienz, Höhenaufenthalte)

Pg.: Gesteigerte renale Erythropoietinbildung

• PELGER-HUET-Anomalie (PHA) Ät.: Lamin B-Rezeptor-Defekt. Erbgang: Autosomal-dominant. OMIM - Pelger-Huet anomaly
  • Heterozygot: Neutrophile Granulozyten mit bilobulierten Kernen (brillen- oder hantelförmig) und vergröberter Chromatinstruktur.
  • Homozygot: Runde oder ovoide Neutrophilen-Kerne, Entwicklungsretardierung, Epilepsie, Skelettanomalien.

• „Atypische“ Lymphozyten (größer, mehr Zytoplasma, Verformung durch benachbarte Erythrozyten). Z.B. bei
  • Infektiöse Mononukleose (Pfeiffersches Drüsenfieber, Kissing disease). Ät.: EBV. Klinik: Abgeschlagenheit, Fieber, Halsschmerzen, zervikale LK-Schwellung, Splenomegalie. Labor: Leukozytose, GPT-Erhöhung.

Ät.: Atopische Erkrankungen, Parasitosen.

Ät.:

• Verringerte Bildung:
  • Knochenmarkserkrankungen
• Erhöhter Verbrauch:
  • Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ 1 (HIT 1)
  • Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ 2 (HIT 2)
  • Disseminierte intravasale Gerinnung (DIC), Verbrauchskoagulopathie.

Ät.:

• Verminderte Blutbildung:
  • B12-/Folat-Mangel (Perniziosa, Alkoholismus)
  • Knochenmarkschaden (Benzol)
  • Knochenmarksverdrängung (Tumoren, aleukämische Leukämie)
• Erhöhter Abbau
  • Hypersplenismus
  • Disseminierte intravasale Gerinnung (DIC), Verbrauchskoagulopathie.

Lokalisation und Morphologie:

• Blutung in Körperhöhlen - Bsp.: Intrakranielle Blutung, Hämatothorax, Hämarthros, GI-Blutung u.a.
• Hämatom - Umschriebene Einblutung in die Weichteile
• Hautblutung (Purpura*):
  • Petechien - punktförmig
  • Vibices - streifenförmig
  • Sugillation - kleinfleckig
  • Ekchymose - großfleckig
  • Suffusion - flächenhaft

*Purpura i.e.S.: Punktförmige bis kleinfleckige Kapillarblutungen

Ätiologie:

• Rhexisblutung - Gefäßverletzung
  • Wandschwäche (Vaskulopathie)
  • Arrosionsblutung (Tumorinfiltration, Magensäure/Proteasen)
  • Trauma
• Diapedeseblutung - Endothelschädigung (z.B. durch Toxine, Immunkomplexe, Mikroembolien, Ischämie, Sepsis (z.B. WATERHOUSE-FRIEDERICHSEN-Syndrom bei Meningokokkensepsis))
• Störungen der Blutstillung (Thrombozytenaggregation) oder der plasmatischen Gerinnung.

Syn.: Blutungsübel

Ursachen:

• Vaskulopathie/Vaskulitis - Labor: Verlängerte Blutungszeit, Rumpel-Leede-Test positiv.
  • Morbus OSLER-RENDU-WEBER (HHT) - Ät.: Defekt des Endoglin-Gens (ENG; 9q34.1). OMIM
  • EHLERS-DANLOS-Syndrom - Ät.: Störung der Kollagensynthese. OMIM
  • Gefässfehlbildungen (Hämangiome, vulnerable Tumorgefässe)
  • Amyloidangiopathie
  • CUSHING-Syndrom (Hyperkortisolismus)
  • Purpura SCHOENLEIN-HENOCH
  • WATERHOUSE-FRIEDERICHSEN-Syndrom bei Meningokokkensepsis
• Thrombozytenfunktionsstörungen und/oder -penie - Labor: Verlängerte Blutungszeit, Rumpel-Leede-Test positiv.
  • Morbus WERLHOFF (Idiopathische Thrombozytopenie) - Ät.: Autoantikörper
  • Thrombasthenie NAEGELI-GLANZMANN - Ät.: gpIIb/IIIa-Defekt. OMIM
  • WISKOTT-ALDRICH-Syndrom (WAS). OMIM
  • Iatrogen (Thrombozytenaggregationshemmer wie ASS, Clopidogrel)
• Hereditäre Störungen der plasmatischen Blutgerinnung.
  • Hämophilie A (HEMA) - Ät.: Faktor VIII-Mangel, X-chrom.-rez.. OMIM
  • Hämophilie B (HEMB) - Ät.: Faktor IX-Mangel, X-chrom.-rez.. Labor: PTT verlängert. Klinik: Flächenhafte Blutungen, Gelenkeinblutungen. OMIM
  • VON-WILLEBRAND-JUERGENS-Syndrom - Ät.: vWF-Mangel, aut.-rez.. Pg.: Verminderte Thrombozytenadhäsion, Faktor-VIII-Mangel (vWF bindet Faktor VIII und schützt ihn vor der Degradation). Labor: Verlängerte Blutungszeit. Klinik: Ekchymosen, Blutungen. OMIM
• Erworbene Störungen der plasmatischen Blutgerinnung
  • Vitamin K-Mangel (Verminderte Synthese der Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren II, VII, IX, X in der Leber.) - Labor: Quick erniedrigt bzw. INR erhöht
    • Morbus hämorrhagicus neonatorum - Kl.: ZNS-Einblutungen, GI-Blutung.
    • Malabsorption z.B. bei Sprue
  • Leberzirrhose, Leberversagen (Gerinnungsfaktormangel durch Synthesestörung)
  • Nephrotisches Syndrom (Gerinnungsfaktormangel durch renalen Verlust)
  • Disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) und Verbrauchskoagulopathie - Ät.: Generalisierte Aktivierung der Gerinnung und Hyperfibrinolyse zB. bei Schock, SIRS, Sepsis.
  • Iatrogen:
    • Cumarine - Labor: Quick erniedrigt bzw. INR erhöht
    • Fibrinolytika
    • Heparin - Labor: PTT verlängert

Erhöhte Thrombose-Neigung.

Ät.:

• Hereditäre Störungen
  • APC-Resistenz (Faktor-V-Leyden). OMIM - Factor V deficiency
  • Protein C-Defizienz. OMIM - Protein C deficiency
  • Protein S-Defizienz. OMIM - Protein S deficiency
  • AT-III-Defizienz. OMIM - AT3 deficiency
• Erworbene Störungen
  • Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ 1 (HIT 1)
  • Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ 2 (HIT 2)
  • Anti-Phospholipid-Antikörper
  • Paraneoplastisch
  • Medikamentös (Kontrazeptiva)

Kompl.: Thombose