Lynette Scavo, Vierfachmutter, hat für ihre Familie ihre Karriere geopfert und ist überfordert mit der Erziehung ihrer Kinder. Ihr Ehemann Tom ist meist auf Geschäftsreisen.

Bree Van de Kamp, die perfektionistischste der Freundinnen, hat Streit mit ihrer Familie, die mit ihrem Lebensstil nicht mehr klarkommt. Sie lebt mit ihrem Mann Rex und ihren pubertierenden Kindern Andrew und Danielle zusammen. Ein gemeinsamer Restaurantbesuch endet mit einem Krankenhausaufenthalt von Rex aufgrund einer Zwiebelallergie. Rex beschuldigt Bree, dafür verantwortlich zu sein.

Susan Mayer, geschieden und Mutter einer Tochter, ist die chaotische unter den Hausfrauen der Straße. Ihre vierzehnjährige Tochter Julie ist oft vernünftiger als sie. Auf der Trauerfeier lernt Susan den neuen Nachbarn Mike kennen. Susan ist an ihm interessiert und möchte sich mit ihm verabreden, jedoch hat auch Edie Britt, der Männermagnet der Straße, ein Auge auf ihn geworfen. Als Susan fälschlicherweise glaubt, Edie vergnüge sich mit Mike, stiftet sie versehentlich einen Brand, und Edies Haus brennt aus. Als die vier Hausfrauen wenig später beginnen, die Sachen von Mary Alice zusammenzupacken, entdecken sie zufällig einen Drohbrief, den Mary Alice an ihrem Todestag bekommen hat. Die vier Frauen beginnen zu rätseln, was es mit der Zeile: „Ich weiß, was Du getan hast!“ auf sich hat.

Als Martha mit Edie in deren abgebrannten Haus nach Schmuck sucht, entdeckt sie einen Messbecher aus Glas, der nicht Edie gehört, wie diese ihr versichert. Als sie bemerkt, dass Susan sich einen neuen Becher gekauft hat, kommt ihr der Gedanke, dass Susan etwas mit dem Brand zu tun haben könnte, was sie aber erst einmal für sich behält.

Susan buhlt ebenso wie Edie weiterhin um Mike. Zum Abschluss eines gemeinsamen Abendessens führt eine unglückliche Aktion Susans dazu, dass Mikes Hund Bongo ihren Ohrring verschluckt. Mike eilt mit ihm zum Tierarzt, womit die Verabredung abrupt endet. Bongo nimmt zwar keinen Schaden, trotzdem fühlt Susan sich schuldig. Mike offenbart ihr, dass ihm Bongo soviel bedeute, weil er ihm von seiner verstorbenen Frau anvertraut worden ist, wobei sie erkennt, dass er seine Frau immer noch liebt.

Während Bree und Rex den Eheberater Dr. Albert Goldfine aufsuchen, um ihre am Abgrund stehende Ehe vielleicht doch noch zu retten, ist Lynette weiterhin mit der Erziehung ihrer drei lebhaften Söhne überfordert. Auch während einer Autofahrt gebärden sie sich außer Rand und Band. Als sie Martha davon erzählt, rät diese ihr, einfach anzuhalten, die Kinder auszusetzen, und weiterzufahren, um ihnen eine Lektion zu erteilen. Nach kurzer Zeit solle sie sie dann wieder einsammeln, bei ihr selbst sei diese Maßnahme seinerzeit sehr wirksam gewesen. Zwar läuft nicht alles so, wie geplant, aber erstmals hat Lynette Erfolg bei ihren Kindern.

Bree veranstaltet zum Gedenken an die verstorbene Freundin ein Abendessen. Als Rex Carlos gegenüber zugibt, dass er und Bree wegen Schwierigkeiten in ihrer Ehe zu einem Eheberater gehen, empört das Bree so sehr, dass sie ihren Mann vor den Freunden bis auf die Knochen blamiert. Rex zieht daraufhin in ein Motel.

Lynette, die ihrem gerade von einer Geschäftsreise zurückgekehrten Mann Tom die Kinder überlassen hat, um dem Abendessen bei Bree beizuwohnen, stellt bei ihrer Rückkehr mit Genugtuung fest, dass er das, was sie täglich leistet, nun in einem anderen Licht sieht.

Gabrielle hat indes mit den Ansprüchen der kleinen Ashley zu kämpfen, die gerade neu ins Nachbarhaus gezogen ist, und sie und John beim Küssen überrascht hat. Um sie davon abzuhalten, etwas zu erzählen, sieht sie sich genötigt, auf Ashleys immer neu geäußerte Wünsche einzugehen.

Zach Young, Mary Alice’ Sohn, ist empört, dass sein Vater Paul noch nicht einmal eines Traueranzeige in der Zeitung veröffentlicht hat, und wirft ihm vor, dass es so aussehe, als habe er Mary Alice bereits vergessen. Später findet er den Revolver, mit dem seine Mutter sich erschossen hat. Indes stößt Bree bei Dr. Goldfine auf ein Tonband, auf dem Gespräche zwischen ihm und Mary Alice festgehalten worden sind. Paul hingegen entnimmt einem Bericht im Fernsehen, dass die Truhe, die er in einem Fluss versenkt hatte, wieder an die Oberfläche gelangt ist und man beim Öffnen auf Leichenteile gestoßen ist.

Ein Kabelmonteur, der in Carlos und Garielles Haus einen Arbeitsunfall hat, wird von Carlos verdächtigt, eine Affäre mit seiner Frau zu haben. Er sucht ihn auf und schlägt ihn nieder, muss dann aber feststellen, dass der Mann homosexuell ist.

Lynette wird von Mrs. Butters, der Lehrerin ihrer Zwillinge, darum gebeten, ihren Kindern ADS-Tabletten zu verabreichen, was sie jedoch nicht übers Herz bringt. Lieber nimmt sie selbst eine entsprechende Pille zur Beruhigung ein.

Bree hat nach dem Auszug ihres Mannes große Probleme mit ihrem Sohn Andrew, der sich zunehmend von ihr distanziert und es auch an Respekt fehlen lässt. Sie überrascht ihn zusammen mit Freunden in einer Striptease-Bar.

Durch das von Bree entwendete Tonband erfahren die Freundinnen, dass Mary Alices wirklicher Name Angela ist und sie sich mit Albträumen, die eine Frau betrafen, herumgeschlagen hat. Als sie ihren Witwer Paul, der das eheliche Haus wegen zu vieler schmerzlicher Erinnerungen verkaufen will, mit dem in Mary Alice Sachen gefundenen Zettel konfrontieren, erzählt er ihnen, dass seine Frau sich selbst Zettel zur Erinnerung geschrieben habe, die mit der Zeit richtig hasserfüllt geworden seien. Die Frauen glauben ihm kein Wort, sondern fangen an zu spekulieren, was der Grund für diese Lüge sei.

Carlos hegt weiter den Verdacht, dass Gabrielle ihn betrügt und ruft seine Mutter Juanita zu Hilfe, die seine Frau nun pausenlos überwacht. Gabrielle findet trotz allem einen Weg, sie für eine gewisse Zeit außer Gefecht zu setzen.

Lynette und ihr Mann Tom setzen alles daran, ihre Zwillingssöhne auf einer Privatschule unterzubringen. Nachdem die von Bree erbetene Hilfe fehlschlägt, die Jungen in Berkley zu empfehlen, powert sie ihre Söhne derart aus, dass sie bei einer Vorstellung in der Schule so erschöpft sind, dass sie sich ausnahmsweise einmal ganz still und folgsam verhalten. Erst nachdem sie angenommen sind, muss der Direktor erkennen, wen er sich da ins Haus geholt hat.

Als Bree Zach überrascht, wie er den Fußboden schrubbt, auf dem seine Mutter gestorben ist, und er andeutet, dass Mary Alice sich umgebracht hat, weil er etwas Schlimmes getan habe, hat sie einerseits Mitleid, ist aber andererseits auch neugierig, was sich hinter seiner Bemerkung verbirgt und lädt ihn nicht ohne Hintergedanken zu einem Vorweihnachtsessen ein. Als Bree dann ein zweites Essen wegen einer kurzfristigen Einladung von Rex absagt, bricht Zach in ihr Haus ein und dekoriert das gesamte Wohnzimmer weihnachtlich. Als Paul ihn darauf empört zur Rede stellt, kommt es zu Handgreiflichkeiten zwischen beiden.

Nachdem Gabrielle festgestellt hat, dass ihre Schwiegermutter spielsüchtig ist, nutzt sie dies zu ihrem Vorteil und setzt sie vor einem Spielcasino ab, um sich währenddessen mit John zu vergnügen. Nachdem Juanita 15.000 Dollar verloren hat, hat Gabrielle sie zunächst in der Hand, Juanita bemerkt jedoch schnell, dass Gabrielle von ihrer Schwäche wusste, und ist sich nun sicher, dass ihre Schwiegertochter eine Affäre hat.

Brees Versuch, Rex im Motel zu verführen, um ihn dazu zu bewegen, wieder nach Hause zu kommen, schlägt fehl, da sie einfach nicht in der Lage ist, ihre Pingeligkeit zumindest während des Liebesspiels zu unterdrücken. Auch in einem späteren Gespräch kommt Bree nicht weiter.

Als in der neuen Schule ihrer Zwillinge ein Theaterstück ansteht, tritt Lynette dem Organisationsteam bei. Dort lernt sie Maisy Gibbons kennen, mit der sie von Anfang an Schwierigkeiten hat. Zwischen beiden entbrennt ein Machtkampf. Um bei Änderungen am Skript von Rotkäppchen mitwirken zu können, übernimmt Lynette die Aufgabe, Kostüme für die Kinder zu nähen. Da Maisy immer neue Forderungen stellt, ist Lynette bald am Ende ihrer Kräfte. Nachdem sie sich entschlossen hat, eine der ADS-Tabletten zu schlucken, ist sie mühelos in der Lage alle Aufgaben zu bewältigen.

Lynette gerät mit Tom aneinander, als sie sich während eines von ihr unter Einnahme ihrer Wunderpillen vorbereiteten Geschäftsessen bei sich zu Hause einmischt und alle Aufmerksamkeit mit einem Vorschlag auf sich zieht.

John will sich mit der Rolle, die Gabrielle ihm zugewiesen hat, nicht mehr abfinden und versetzt sie wegen einer Verabredung mit Danielle. Gabrielle versichert Danielle daraufhin, ihr behilflich zu sein, sie einer Modelschule in New York zu empfehlen.

Die Familie Van de Kamp kommt zusammen, um die Kinder davon zu unterrichten, dass Rex die Scheidung eingereicht hat. Bree ist betroffen, als Andrew ihr eröffnet, dass er lieber bei seinem Vater wohnen möchte. Auch um das zu verhindern, schenkt Rex Andrew einen Sportwagen und versichert Danielle, ihre Modelkarriere finanzieren zu wollen. Andrew verursacht einen Unfall mit Fahrerflucht. Er fährt Juanita an, die, nachdem sie ein Foto gemacht hat, das ihre Schwiegertochter und John in flagranti zeigt, vor John, der ihr die Kamera abnehmen will, aus dem Haus flüchtet. Bevor der Krankenwagen kommt, kann Gabrielle die Kamera an sich bringen. Nachdem Bree erfasst, wer Juanita angefahren hat, trommelt sie die Familie zu einem Gespräch zusammen.

Susans Verabredung mit Mike fällt ins Wasser wegen einer gewissen Kendra. Sie ist die Tochter von Mikes Auftraggeber Noah Taylor, und will Mike dazu bringen, seine Arbeit für ihren Vater einzustellen, was er ablehnt. Später rät Kendra Susan, Mike zu fragen, warum er in die Wisteria Lane gezogen sei.

Paul hat Edie damit beauftragt, sein Haus so schnell wie möglich zu verkaufen. Dabei kommt ihm der Verdacht, dass Edie den ominösen Zettel an seine Frau geschrieben haben könnte. Als auch der von ihm beauftragte Privatdetektiv Jerry Shaw seinen Verdacht bestätigt, will er Edie dafür bestrafen.