2006

Pedroia debütierte am 22. August 2006 im Spiel gegen die Los Angeles Angels of Anaheim, bei dem er seinen ersten Hit schaffte. Am 9. September des Jahres gelang ihm sein erster Home Run im Spiel gegen die Kansas City Royals. Aufgrund der wenigen Einsätze im Jahre 2006 galt er allerdings erst im folgenden Jahr offiziell als Rookie.

2007

In der Saison 2007 wurde Pedroia zum Stammspieler auf der Second Base. Defensiv spielte er eine gute Saison mit sechs Errors und einem Fielding Percentage von 99 %. Pedroias Offensivleistungen steigerten sich nach relativ schwachem Beginn im Laufe der Saison erheblich, so dass er nach Ablauf der regulären Saison einen Schlagdurchschnitt von .317 aufweisen konnte.

Pedroia wurde im Anschluss an die Saison zum Rookie of the Year der American League gewählt.

In der American League Division Series gegen die Los Angeles Angels of Anaheim schwächelte Pedroia etwas, so dass ihm in der Serie nur 2 Hits in 3 Spielen gelangen. In der anschließenden American League Championship Series gegen die Cleveland Indians steigerte Pedroia sich deutlich und war entscheidend am Einzug der Red Sox in die World Series 2007 beteiligt. Im entscheidenden siebten Spiel gelang ihm unter anderem ein 2-Run-Home Run.

In der World Series 2007 gegen die Colorado Rockies gelang es Pedroia als erstem Rookie der Geschichte, und als zweitem Spieler überhaupt, eine World Series beim ersten At-Bat mit einem Home Run zu eröffnen. Die Red Sox gewannen die Serie glatt mit 4:0 und Pedroia verbuchte einen Schlagdurchschnitt von .278 mit fünf Hits, einem Home Run und vier RBIs in der World Series.

2008

Pedroia erreichte in der Saison 2008 einen Schlagdurchschnitt von .326. Ihm gelangen 17 Home Runs und 83 RBIs. Er konnte 20 Bases stehlen und führte als erster Spieler seit Cal Ripken Jr. 1983 die drei Offensivstatistiken Hits, Doubles und Runs Scored an und wurde nach der Saison zum MVP der American League gewählt. Zudem gewann er den Gold Glove und Silver Slugger Award der American League für die Zweite Base. Pedroia ist erst der dritte Spieler in der Geschichte der Major League Baseball, der den Rookie of the Year Award und den Most Valuable Player Award in zwei aufeinanderfolgenden Spielzeiten gewinnen konnte. Vor ihm gelang dies nur Cal Ripken Jr. und Ryan Howard.

In den Play-offs 2008 steigerte sich Pedroia im Verlauf der Spieler nach erneut durchschnittlichem Beginn. In der American League Championship Series gegen die Tampa Bay Rays erreichte er bei 26 At-Bats neun Hits, inklusive drei Home Runs. Sein hervorragender Schlagdurchschnitt von .346 konnte aber die Niederlage der Red Sox gegen Tampa Bay nicht verhindern, da das gesamte Team mit einem Batting Average von .234 nicht stark genug war, um die World Series 2008 zu erreichen.