| Strukturformel | |||||||||||||
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| Allgemeines | |||||||||||||
| Freiname | Lecimibid | ||||||||||||
| Andere Namen |
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| Summenformel | C34H40F2N4OS | ||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | |||||||||||||
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| Arzneistoffangaben | |||||||||||||
| Wirkmechanismus |
Acyl-CoA:Cholesterol-O-acyltransferase-Inhibitor | ||||||||||||
| Eigenschaften | |||||||||||||
| Molare Masse | 590,77 g·mol−1 | ||||||||||||
| Sicherheitshinweise | |||||||||||||
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| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. | |||||||||||||
Lecimibid ist eine fluorhaltige chemische Verbindung aus der Gruppe der Imidazole. Lecimibid hemmt in vitro selektiv in starker nicht-kompetitiver Weise die Acyl-CoA:Cholesterin-O-acyltransferase, kurz ACAT, mit einem IC50-Wert von 10 nM, gemessen an Mikrosomen aus der Rattenleber. Die Hauptfunktion des Enzyms ACAT ist die Veresterung des Cholesterins im Rahmen der intrazellularen Cholesterinhomeostasis und der Cholesterin-Resorption aus dem intestinalen Lumen (Darminnern).
Eigenschaften
Lecimibid wird schlecht vom Körper resorbiert. Eine initiale Phase I-Studie zeigte 1994 nur einen geringen Effekt auf die Hemmung der Cholesterin-Absorption. Dies stieß die weitere Suche nach ACAT-Inhibitoren mit höherer Bioverfügbarkeit an.
Während Lecimibid auf die ACAT-Homologen in der Hefe Saccharomyces cerevisiae keinen Effekt hat, hemmt es die humane ACAT in vitro.
Verwendung
Lecimibid wurde 2008 in Studien zwecks Arzneimittelentwicklung als Cholesterolsenker untersucht.
Nachweis
Für den Nachweis von Lecimibid und dessen Sulphon- und Sulphoxid-Metabolite in humanem Plasma wurde von C.M. Lai et al. eine HPLC-Methode mit Fluoreszenzdetektion beschrieben.
Literatur
- Hongyuan Yang et al.: Functional Expression of a cDNA to Human Acyl-coenzyme A: Cholesterol Acyltransferase in Yeast. In: Journal of Biological Chemistry. 14. Februar 1997, 272 (7), S. 3980–3985, PMID 9020103.
- F. D. King, A. W. Oxford: Progress in Medicinal Chemistry. Vol 39. Elsevier, 2002, ISBN 0-444-50959-3.
Pharmakologie:
- J. R. Burnett et al.: Inhibition of cholesterol esterification by DuP 128 decreases hepatic apolipoprotein B secretion in vivo: effect of dietary fat and cholesterol. In: Biochimica et Biophysica Acta. 31. Juli 1998, 1393(1), S. 63–79, PMID 9714740.
- S. C. Whitman et al.: Modification of Type III VLDL, Their Remnants, and VLDL From ApoE-Knockout Mice by p-Hydroxyphenylacetaldehyde, a Product of Myeloperoxidase Activity, Causes Marked Cholesteryl Ester Accumulation in Macrophages. In: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. Mai 1999, 19(5), S. 1238–1249, PMID 10323775.
Synthese und Analytik:
- C. A. Highley et al.: Acyl CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitors: synthesis and structure-activity relationship studies of a new series of trisubstituted imidazoles. In: Journal of Medicinal Chemistry. 14. Oktober 1994, 37(21), S. 3511–3522, PMID 7932580.
Einzelnachweise
- ↑ Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
- ↑ J.W. Hainer et al.: Effect of the acyl-CoA:cholesterol acyltransferase inhibitor DuP 128 on cholesterol absorption and serum cholesterol in humans. In: Clin Pharmacol Ther., 1994 Jul,56(1), S. 65-74, PMID 8033496.
- ↑ Datenbankrecherche der DIMDI / Medline Datenbank DIMDI.
- ↑ Chii-Ming Lai: Determination of DuP 128, an ACAT inhibitor and its sulphoxide and sulphone metabolites in human plasma by liquid chromatography. In: J. Pharm. Biomed. Anal., 1994 Sep;12(9), S. 1163–1172, PMID 7803568.
- ↑ F. D. King: Progress in Medicinal Chemistry. Elsevier, 2002, ISBN 978-0-444-50959-8, S. 144 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).