Aufstieg zum Justizminister unter Präsident Johnson

Nach dem Wahlsieg von John F. Kennedy wurde Katzenbach 1961 Assistent des Generalstaatsanwalts und Leiter des Büros für Rechtsberatung. Bereits ein Jahr später erfolgte seine Ernennung zum Stellvertreter (Deputy Attorney General) von Justizminister Robert F. Kennedy.

1963 war er als stellvertretender Justizminister eine der Hauptpersonen in einem Streit zur Rassentrennung im Bundesstaat Alabama. Am 11. Juni 1963 stand der damalige Gouverneur von Alabama, George Wallace, vor der Tür eines Gebäudes an der University of Alabama, um zu verhindern, dass zwei afro-amerikanische Studenten, Vivian Malone und James Hood, sich dort einschrieben, was gegen die bisherige Praxis der Rassentrennung verstoßen hätte. Erst nachdem Bundespolizisten, die Alabama National Guard und Katzenbach ihn zum Wegtreten gezwungen hatten, machte er den Weg für die Studenten frei. Später in seinem Leben entschuldigte sich Wallace für seine damalige Aktion, den Stand in the Schoolhouse Door, zur Integration der Afroamerikaner.

Im Jahr 1979 befasste sich ein Sonderausschuss des Repräsentantenhauses mit dem Attentat auf John F. Kennedy und auf den Bürgerrechtler Martin Luther King sowie dem Verhalten der damals zuständigen Politiker. Dabei wurde festgestellt, dass Katzenbach bereits am 25. November 1963, drei Tage nach der Ermordung des Präsidenten, ein Schreiben an Bill Moyers, den Sonderassistenten des bisherigen Vizepräsidenten Lyndon B. Johnson, verfasst hatte. In diesem Memorandum forderte er dazu auf, die Öffentlichkeit von der Einzeltäterschaft Oswalds zu überzeugen und dabei Spekulationen über dessen Motiv zu unterdrücken. Der Abschlussbericht des Ausschusses ging davon aus, dass Katzenbach neben dem Direktor des FBI, J. Edgar Hoover, und einigen anderen die Schlüsselperson zur Einrichtung der sogenannten Warren-Kommission war, die das Attentat untersuchen sollte.

Nach der Wahl von Robert Kennedy zum US-Senator am 3. September 1964 war er zunächst amtierender Generalstaatsanwalt, ehe ihn Präsident Lyndon B. Johnson am 11. Februar 1965 nach der Vereidigung Kennedys zum Senator als Attorney General in sein Kabinett berief.

Im Laufe seiner Laufbahn bezog er immer wieder positiv Stellung zur Einhaltung von Bürgerrechten. Er ordnete unter anderem im April 1965 die Einstellung von Abhörmaßnahmen gegen Martin Luther King an. Des Weiteren war er maßgeblich am Entwurf des Civil Rights Act von 1964 beteiligt. Dieses Amt übte er bis zu seiner Ablösung durch seinen bisherigen Stellvertreter Ramsey Clark am 2. Oktober 1966 aus.

Unterstaatssekretär im Außenministerium

Nach seinem Ausscheiden aus dem Justizministerium wurde er Staatssekretär (Under Secretary) im Außenministerium. In dieser Funktion unternahm er Besuche nach Südvietnam in den Jahren 1966 und 1967, um die dortige Lage zu untersuchen. Darüber hinaus war er Leiter von diplomatischen Missionen nach Afrika, Indien, Westeuropa und Osteuropa. Ferner gehörte er einer vom Präsidenten einberufenen dreiköpfigen Sonderkommission zur Untersuchung von Aktivitäten der Central Intelligence Agency (CIA) an. Aufgrund des Kommissionsberichtes untersagte der Präsident der CIA die Anlage von sogenannten Reptilienfonds zur Nutzung für private Studien und kulturelle Organisationen. Obwohl er bereits im November 1968 von seinem Amt als Unterstaatssekretär zurücktrat, verblieb er bis zum Ende von Johnsons Amtszeit am 20. Januar 1969 im State Department.