Strukturformel
Allgemeines
Freiname Vilazodon
Andere Namen
  • 5-{4-[4-(5-Cyano-3-indolyl)butyl]-1-piperazinyl}benzofuran-2-carboxamid (IUPAC)
  • EMD 68843 (Entwicklungscode)
  • SB-659746 (Entwicklungscode)
Summenformel C26H27N5O2
Kurzbeschreibung

weißer bis gelblicher Feststoff (Hydrochlorid)

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer
PubChem 6918314
ChemSpider 5293518
DrugBank DB06684
Wikidata Q408588
Arzneistoffangaben
ATC-Code

N06AX24

Eigenschaften
Molare Masse 441,52 g·mol−1 (freie Base)
Aggregatzustand

fest

Löslichkeit

löslich in DMSO

Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung

Hydrochlorid

Achtung

H- und P-Sätze H: 361d
P: 201​‐​202​‐​280​‐​308+313​‐​405​‐​501
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Vilazodon ist der internationale Freiname für einen antidepressiv wirksamen Arzneistoff. Der Wirkstoff wurde am 21. Januar 2011 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) als Arzneimittel unter dem Markennamen Viibryd zugelassen. Die Substanz ist verschreibungspflichtig, arzneilich verwendet wird das Vilazodonhydrochlorid.

Wirkungsweise

Vilazodon wirkt auf zweifache Weise. Primär ist es ein selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer und es wirkt außerdem als Partialagonist selektiv auf den 5-HT1A-Rezeptor. Die Affinität zu den anderen 5-HT-Rezeptoren ist dagegen sehr gering. Dieses Wirkprinzip ist bisher einzigartig. Es kombiniert die Wirkmechanismen der bis dahin üblichen Erstlinientherapie (first-line therapy) mit der Zweitlinientherapie (second-line therapy).

Nebenwirkungen

Vilazodon wird im Allgemeinen gut toleriert. Zu den wesentlichen Nebenwirkungen gehören Durchfall, Übelkeit und Kopfschmerz. Im Gegensatz zu anderen Antidepressiva scheint Vilazodon keine Einflussnahme auf das Körpergewicht und die sexuellen Funktionen der Patienten zu haben (siehe auch: Serotonin-Wiederaufnahmehemmer#Unerwünschte Wirkungen).

Entwicklungsgeschichte

Vilazodon wurde ursprünglich von der Merck KGaA entwickelt und 1993 patentiert. Der Markteintritt war für 2005 geplant. Die ursprüngliche maximale Dosis betrug 20 mg. Im Februar 2001 vergab Merck eine Lizenz an GlaxoSmithKline. Beide Unternehmen wollten Vilazodon gemeinsam weiterentwickeln und nach der Zulassung vermarkten. Die Substanz durchlief 15 Phase-I- und 5 Phase-II-Studien, in denen kein gesicherter Nachweis für eine signifikante Wirksamkeit erbracht werden konnte. Im September 2004 vergab Merck dann die weltweiten Exklusivrechte an das US-amerikanische Biotechnologieunternehmen Genaissance Pharmaceuticals. Im Juni 2005 wurde Genaissance Pharmaceuticals von Clinical Data, Inc. übernommen. Von Februar 2006 bis Mai 2007 wurde von Genaissance Pharmaceuticals mit Vilazodon eine Phase-III-Studie zur Ermittlung der Wirksamkeit und möglicher genetischer Marker durchgeführt.

Die Firma Trovis Pharmaceuticals, LLC (ehemals PGxHealth, LLC), eine 100%ige Tochtergesellschaft von Clinical Data, führte von März 2008 bis März 2009 eine randomisierte placebokontrollierte Doppelblindstudie (Phase III) mit Vilazodone und einer Dosis von 40 mg Wirkstoff durch. Eine offene Phase-III-Studie lief von Dezember 2007 bis Mai 2009. In diesen Studien konnte ein Nachweis der Wirksamkeit erbracht werden, was zur Zulassung von Vilazodone durch die FDA führte.

Im April 2011 wurde Clinical Data von Forest Laboratories übernommen.

Pharmakologische Eigenschaften

Vilazodon wird peroral verabreicht und hat eine Plasmahalbwertszeit von 20 bis 24 Stunden. Die Bioverfügbarkeit liegt bei ca. 72 %.

Synthese

Die Synthese von Vilazodon verläuft über zwei Synthesewege zu zwei Vorstufen, deren Kondensation zur Zielverbindung führt. Der erste Syntheseweg startet vom Indol-5-carbonitril, das zunächst mit 4-Chlorbutyrochlorid umgesetzt wird. Eine Reduktion der Ketofunktion im Zwischenprodukt ergibt die Vorstufe 3-(4-Chlorbutyl)-1H-indol-5-carbonitril. Im zweiten Syntheseweg wird 5-Nitrobenzofuran-2-carbonsäureethylester zunächst in eine katalytischen Hydrierung zur Aminzwischenstufe reduziert. Der Aufbau der Piperidinstruktur erfolgt durch die Umsetzung mit Bis(2-chlorethyl)-amin. Mit einer Schutzguppeneinführung und -spaltung vor und nach der Umwandlung der Carbonsäureethylesterfunktion mittels Formamid resultiert das 5-(1-Piperazinyl)benzofuron-2-carboxamid.

Eine Variante der Synthese wird mit einem mittels Tosylgruppe geschützten Indol-5-carbonitril geführt. Als alternative Synthese der Vorstufe 3-(4-Chlorbutyl)-1H-indol-5-carbonitril wurde die Umsetzung von 4-Cyanophenylhydrazin mit 6-Chlorhexanal oder 6-Hydroxyhexanal vorgeschlagen.

Weiterführende Literatur

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Einzelnachweise

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  5. ↑ fda.gov: Application Number: 022567 - Orig1s000 Proprietary Name Review(s). vom 15. November 2010.
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  7. 1 2 M. E. Page, J. F. Cryan, A. Sullivan, A. Dalvi, B. Saucy, D. R. Manning, I. Lucki: Behavioral and neurochemical effects of 5-(4-[4-(5-Cyano-3-indolyl)-butyl)-butyl]-1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamide (EMD 68843): a combined selective inhibitor of serotonin reuptake and 5-hydroxytryptamine(1A) receptor partial agonist. In: Journal of pharmacology and experimental therapeutics Band 302, Nummer 3, September 2002, S. 1220–1227, doi:10.1124/jpet.102.034280. PMID 12183683. freier Volltext
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