PROTAC

Eine PROTAC (kurz von englisch Proteolysis targeting chimera) ist ein heterobifunktionales Molekül, bestehend aus zwei aktiven und einer verlinkenden Untereinheit, das es ermöglicht, bestimmte unerwünschte Proteine zu entfernen. Im Gegensatz zu konventionellen Enzym-Inhibitoren wirken PROTACs durch das selektive Induzieren intrazellulärer Proteolyse. Eine der beiden aktiven Untereinheiten ist stets für die Bindung einer E3-Ubiquitin-Ligase verantwortlich, während die zweite für die Bindung an das zu degradierende Enzym verantwortlich ist und somit einer höheren Varianz unterliegt. Die Verbrückung der beiden Enzyme mit der PROTAC führt zur Ubiquitinierung und somit zur Degradation des Zielproteins im Proteasom. Der Wirkstoff Thalidomid bindet an die Ubiquitin-Ligase-Untereinheit Cereblon und hat daher bei der Entwicklung von PROTACs große Bedeutung als E3-Ligase Binder gewonnen. Weil PROTACs nur hoch selektiv, aber nicht notwendigerweise besonders stark die entsprechenden Proteine binden müssen, um ihre Wirkung entfalten zu können, gibt es Bemühungen, ehemals als ineffektiv klassifizierte Arzneistoffkandidaten zu PROTACs umzufunktionieren.

PROTACs wurden erstmals 2001 von Kathleen Sakamoto, Craig Crews und Ray Deshaies beschrieben. Es wurden seitdem verschiedene E3-Ligasen verwendet, darunter etwa pVHL, CRBN, Mdm2, β-TrCP1, DCAF15, DCAF16, RNF114 und c-IAP1. Die Yale University lizenzierte die PROTAC-Technologie 2013 an Arvinas, welche 2019 zwei PROTACs klinisch testete: ARV-110, welches auf Androgen-Rezeptoren abzielt und ARV-471, welches auf Östrogen-Rezeptoren abzielt. Von verschiedenen deutschen Forschergruppen wurden unter anderem die Übersetzungen Proteolyse-induzierende Chimäre und Protein-degradierender Inhibitor vorgeschlagen, wobei sich hier noch kein Begriff durchgesetzt hat.