N6-Methyladenosin

Strukturformel
Allgemeines
Name N6-Methyladenosin
Andere Namen
  • m6A (Kurzcode)
  • 9-β-D-Ribofuranosyl-N6-methyladenin
  • 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-methylamino-purin
  • (2R,3S,4R,5R)-2-(Hydroxymethyl)-5-[6-(methylamino)-9H-purin-9-yl]oxolan-2,3-diol
Summenformel C11H15N5O4
Kurzbeschreibung

weißer Feststoff

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 1867-73-8
PubChem 102175
ChemSpider 92307
Wikidata Q6951996
Eigenschaften
Molare Masse 281,27 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

>147 °C (Zersetzung)

Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung
keine Einstufung verfügbar
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

N6-Methyladenosin (m6A) wurde erstmals in den 1970er Jahren identifiziert und charakterisiert und ist eine häufige Modifikation in mRNA und DNA. Es kommt in einigen Viren und den meisten Eukaryoten einschließlich Säugetieren, Insekten, Pflanzen und Hefe vor. Sie findet sich auch in tRNA, rRNA und small nuclear RNA (snRNA) sowie in einigen langen nicht-kodierenden RNAs wie Xist.

Die Methylierung von Adenosin wird durch einen großen m6A-Methyltransferase-Komplex gesteuert, der METTL3 enthält, die Untereinheit, die S-Adenosyl-L-Methionin (SAM) bindet. In vitro methyliert dieser Methyltransferase-Komplex bevorzugt RNA-Oligonukleotide, die GGACU enthalten, und eine ähnliche Präferenz wurde in vivo für die m6A-Stellen in der genomischen RNA des Rous-Sarkom-Virus und in der bovinen Prolaktin-mRNA beobachtet. In neueren Studien wurden weitere Schlüsselkomponenten des m6A-Methyltransferase-Komplexes in Säugetieren charakterisiert, darunter METTL14, Wilms Tumor 1 assoziiertes Protein (WTAP), VIRMA und METTL5. Nach Spekulationen im Jahr 2010, dass m6A in der mRNA dynamisch und reversibel ist, bestätigte die Entdeckung der ersten m6A-Demethylase, dem Fettmasse- und Adipositas-assoziierten Protein (FTO), im Jahr 2011 diese Hypothese. Eine zweite m6A-Demethylase, alkB homolog 5 (ALKBH5), wurde später entdeckt.

Die biologischen Funktionen von m6A werden durch eine Gruppe von RNA-bindenden Proteinen vermittelt, die spezifisch methyliertes Adenosin auf RNA erkennen. Diese Bindungsproteine werden als m6A-Reader bezeichnet. Die Proteine der YT521-B-Homologie (YTH)-Domänenfamilie (YTHDF1, YTHDF2, YTHDF3 und YTHDC1) wurden als direkte m6A-Reader charakterisiert und besitzen eine konservierte m6A-Bindungstasche. Insulinähnlicher Wachstumsfaktor-2 mRNA-bindende Proteine 1 (IGF2BP1), 2 (IGF2BP2), and 3 (IGF2BP3) wurden als eine neue Klasse von m6A-Reader beschrieben. IGF2BPs nutzen K-Homologie (KH)-Domänen, um selektiv m6A-haltige RNAs zu erkennen und deren Translation und Stabilität zu fördern. Diese m6A-Reader bilden zusammen mit m6A-Methyltransferasen (Writers) und Demethylasen (Erasers) einen komplexen Mechanismus der m6A-Regulation, in dem Writers und Erasers die Verteilung von m6Aauf der RNA bestimmen, während die Reader m6A-abhängige Funktionen vermitteln. m6A vermittelt außerdem einen strukturellen Schalter, den sogenannten m6A-Switch.

Die Spezifität der m6A-Installation auf der mRNA wird durch die Exon-Architektur und Exon-Junction-Komplexe (EJC) kontrolliert. Exon-Junction-Komplexe unterdrücken die m6A-Methylierung in der Nähe von Exon-Exon-Grenzen, indem sie die RNA in ihrer Nähe verpacken und vor der Methylierung durch den m6A-Methyltransferase-Komplex schützen. m6A-Regionen in langen internen und terminalen Exons, die von Exon-Exon-Grenzen und Exon-Junction-Komplexen entfernt sind, entgehen der Unterdrückung durch Exon-Junction-Komplexe und können von dem Methyltransferase-Komplex methyliert werden.

  1. 1 2 3 Eintrag zu N6-Methyladenosine bei Toronto Research Chemicals, abgerufen am 23. Januar 2022 (PDF).
  2. ↑ Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
  3. 1 2 Jerry M. Adams, Suzanne Cory: Modified nucleosides and bizarre 5′-termini in mouse myeloma mRNA. In: Nature. Band 255, Nr. 5503, 1. Mai 1975, S. 28–33, doi:10.1038/255028a0.
  4. 1 2 Ronald Desrosiers, Karen Friderici, Fritz Rottman: Identification of Methylated Nucleosides in Messenger RNA from Novikoff Hepatoma Cells. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 71, Nr. 10, Oktober 1974, S. 3971–3975, doi:10.1073/pnas.71.10.3971.
  5. 1 2 Y Aloni, R Dhar, G Khoury: Methylation of nuclear simian virus 40 RNAs. In: Journal of Virology. Band 32, Nr. 1, Oktober 1979, S. 52–60, doi:10.1128/jvi.32.1.52-60.1979.
  6. 1 2 Karen Beemon, Jerry Keith: Localization of N6-methyladenosine in the Rous sarcoma virus genome. In: Journal of Molecular Biology. Band 113, Nr. 1, Juni 1977, S. 165–179, doi:10.1016/0022-2836(77)90047-X.
  7. ↑ Pengfei Ji, Xia Wang, Nina Xie, Yujing Li: N6-Methyladenosine in RNA and DNA: An Epitranscriptomic and Epigenetic Player Implicated in Determination of Stem Cell Fate. In: Stem Cells International. Band 2018, 10. Oktober 2018, S. 1–18, doi:10.1155/2018/3256524.
  8. ↑ David G. Courtney, Edward M. Kennedy, Rebekah E. Dumm, Hal P. Bogerd, Kevin Tsai, Nicholas S. Heaton, Bryan R. Cullen: Epitranscriptomic Enhancement of Influenza A Virus Gene Expression and Replication. In: Cell Host & Microbe. Band 22, Nr. 3, September 2017, S. 377–386.e5, doi:10.1016/j.chom.2017.08.004.
  9. ↑ Nandan S. Gokhale, Alexa B.R. McIntyre, Michael J. McFadden, Allison E. Roder, Edward M. Kennedy, Jorge A. Gandara, Sharon E. Hopcraft, Kendra M. Quicke, Christine Vazquez, Jason Willer, Olga R. Ilkayeva, Brittany A. Law, Christopher L. Holley, Mariano A. Garcia-Blanco, Matthew J. Evans, Mehul S. Suthar, Shelton S. Bradrick, Christopher E. Mason, Stacy M. Horner: N6-Methyladenosine in Flaviviridae Viral RNA Genomes Regulates Infection. In: Cell Host & Microbe. Band 20, Nr. 5, November 2016, S. 654–665, doi:10.1016/j.chom.2016.09.015.
  10. ↑ Cha Mer Wei, Alan Gershowitz, Bernard Moss: 5'-Terminal and internal methylated nucleotide sequences in HeLa cell mRNA. In: Biochemistry. Band 15, Nr. 2, 1. Januar 1976, S. 397–401, doi:10.1021/bi00647a024.
  11. ↑ Robert P. Perry, Dawn E. Kelley, Karen Friderici, Fritz Rottman: The methylated constituents of L cell messenger RNA: Evidence for an unusual cluster at the 5′ terminus. In: Cell. Band 4, Nr. 4, April 1975, S. 387–394, doi:10.1016/0092-8674(75)90159-2.
  12. ↑ Robbet Levis, Sheldon Penman: 5′-Terminal structures of poly(A)+ cytoplasmic messenger RNA and of poly(A)+ and poly(A)− heterogeneous nuclear RNA of cells of the dipteran Drosophila melanogaster. In: Journal of Molecular Biology. Band 120, Nr. 4, April 1978, S. 487–515, doi:10.1016/0022-2836(78)90350-9.
  13. ↑ J.L. Nichols: in maize poly(A)-containing RNA. In: Plant Science Letters. Band 15, Nr. 4, August 1979, S. 357–361, doi:10.1016/0304-4211(79)90141-X.
  14. ↑ T. D. Kennedy, B. G. Lane: Wheat embryo ribonucleates. XIII. Methyl-substituted nucleoside constituents and 5′-terminal dinucleotide sequences in bulk poly(A)-rich RNA from imbibing wheat embryos. In: Canadian Journal of Biochemistry. Band 57, Nr. 6, 1. Juni 1979, S. 927–931, doi:10.1139/o79-112.
  15. ↑ Silin Zhong, Hongying Li, Zsuzsanna Bodi, James Button, Laurent Vespa, Michel Herzog, Rupert G. Fray: MTA Is an Arabidopsis Messenger RNA Adenosine Methylase and Interacts with a Homolog of a Sex-Specific Splicing Factor. In: The Plant Cell. Band 20, Nr. 5, 30. Juni 2008, S. 1278–1288, doi:10.1105/tpc.108.058883.
  16. ↑ M. J. Clancy: Induction of sporulation in Saccharomyces cerevisiae leads to the formation of N6-methyladenosine in mRNA: a potential mechanism for the activity of the IME4 gene. In: Nucleic Acids Research. Band 30, Nr. 20, 15. Oktober 2002, S. 4509–4518, doi:10.1093/nar/gkf573.
  17. ↑ Zsuzsanna Bodi, James D. Button, Donald Grierson, Rupert G. Fray: Yeast targets for mRNA methylation. In: Nucleic Acids Research. Band 38, Nr. 16, September 2010, S. 5327–5335, doi:10.1093/nar/gkq266.
  18. ↑ Kate D. Meyer, Yogesh Saletore, Paul Zumbo, Olivier Elemento, Christopher E. Mason, Samie R. Jaffrey: Comprehensive Analysis of mRNA Methylation Reveals Enrichment in 3′ UTRs and near Stop Codons. In: Cell. Band 149, Nr. 7, Juni 2012, S. 1635–1646, doi:10.1016/j.cell.2012.05.003.
  19. 1 2 Dan Dominissini, Sharon Moshitch-Moshkovitz, Schraga Schwartz, Mali Salmon-Divon, Lior Ungar, Sivan Osenberg, Karen Cesarkas, Jasmine Jacob-Hirsch, Ninette Amariglio, Martin Kupiec, Rotem Sorek, Gideon Rechavi: Topology of the human and mouse m6A RNA methylomes revealed by m6A-seq. In: Nature. Band 485, Nr. 7397, 10. Mai 2012, S. 201–206, doi:10.1038/nature11112.
  20. ↑ J.A. Bokar, M.E. Rath-Shambaugh, R. Ludwiczak, P. Narayan, F. Rottman: Characterization and partial purification of mRNA N6-adenosine methyltransferase from HeLa cell nuclei. Internal mRNA methylation requires a multisubunit complex. In: Journal of Biological Chemistry. Band 269, Nr. 26, Juli 1994, S. 17697–17704, doi:10.1016/s0021-9258(17)32497-3.
  21. ↑ Joan E. Harper, Sheila M. Miceli, Richard J. Roberts, James L. Manley: Sequence specificity of the human mRNA N6-adenosine methylase in vitro. In: Nucleic Acids Research. Band 18, Nr. 19, 1990, S. 5735–5741, doi:10.1093/nar/18.19.5735.
  22. ↑ S E Kane, K Beemon: Precise localization of m6A in Rous sarcoma virus RNA reveals clustering of methylation sites: implications for RNA processing. In: Molecular and Cellular Biology. Band 5, Nr. 9, September 1985, S. 2298–2306, doi:10.1128/MCB.5.9.2298.
  23. ↑ S Horowitz, A Horowitz, T W Nilsen, T W Munns, F M Rottman: Mapping of N6-methyladenosine residues in bovine prolactin mRNA. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 81, Nr. 18, September 1984, S. 5667–5671, doi:10.1073/pnas.81.18.5667.
  24. 1 2 Jianzhao Liu, Yanan Yue, Dali Han, Xiao Wang, Ye Fu, Liang Zhang, Guifang Jia, Miao Yu, Zhike Lu, Xin Deng, Qing Dai, Weizhong Chen, Chuan He: A METTL3–METTL14 complex mediates mammalian nuclear RNA N6-adenosine methylation. In: Nature Chemical Biology. Band 10, Nr. 2, Februar 2014, S. 93–95, doi:10.1038/nchembio.1432.
  25. ↑ Yang Wang, Yue Li, Julia I. Toth, Matthew D. Petroski, Zhaolei Zhang, Jing Crystal Zhao: N6-methyladenosine modification destabilizes developmental regulators in embryonic stem cells. In: Nature Cell Biology. Band 16, Nr. 2, Februar 2014, S. 191–198, doi:10.1038/ncb2902.
  26. ↑ Xiao-Li Ping, Bao-Fa Sun, Lu Wang, Wen Xiao, Xin Yang, Wen-Jia Wang, Samir Adhikari, Yue Shi, Ying Lv, Yu-Sheng Chen, Xu Zhao, Ang Li, Ying Yang, Ujwal Dahal, Xiao-Min Lou, Xi Liu, Jun Huang, Wei-Ping Yuan, Xiao-Fan Zhu, Tao Cheng, Yong-Liang Zhao, Xinquan Wang, Jannie M Rendtlew Danielsen, Feng Liu, Yun-Gui Yang: Mammalian WTAP is a regulatory subunit of the RNA N6-methyladenosine methyltransferase. In: Cell Research. Band 24, Nr. 2, Februar 2014, S. 177–189, doi:10.1038/cr.2014.3.
  27. ↑ Schraga Schwartz, Maxwell R. Mumbach, Marko Jovanovic, Tim Wang, Karolina Maciag, G. Guy Bushkin, Philipp Mertins, Dmitry Ter-Ovanesyan, Naomi Habib, Davide Cacchiarelli, Neville E. Sanjana, Elizaveta Freinkman, Michael E. Pacold, Rahul Satija, Tarjei S. Mikkelsen, Nir Hacohen, Feng Zhang, Steven A. Carr, Eric S. Lander, Aviv Regev: Perturbation of m6A Writers Reveals Two Distinct Classes of mRNA Methylation at Internal and 5′ Sites. In: Cell Reports. Band 8, Nr. 1, Juli 2014, S. 284–296, doi:10.1016/j.celrep.2014.05.048.
  28. ↑ Nhan van Tran, Felix G M Ernst, Ben R Hawley, Christiane Zorbas, Nathalie Ulryck, Philipp Hackert, Katherine E Bohnsack, Markus T Bohnsack, Samie R Jaffrey, Marc Graille, Denis L J Lafontaine: The human 18S rRNA m6A methyltransferase METTL5 is stabilized by TRMT112. In: Nucleic Acids Research. Band 47, Nr. 15, 5. September 2019, S. 7719–7733, doi:10.1093/nar/gkz619.
  29. ↑ Chuan He: Grand Challenge Commentary: RNA epigenetics? In: Nature Chemical Biology. Band 6, Nr. 12, Dezember 2010, S. 863–865, doi:10.1038/nchembio.482.
  30. ↑ Guifang Jia, Ye Fu, Xu Zhao, Qing Dai, Guanqun Zheng, Ying Yang, Chengqi Yi, Tomas Lindahl, Tao Pan, Yun-Gui Yang, Chuan He: N6-Methyladenosine in nuclear RNA is a major substrate of the obesity-associated FTO. In: Nature Chemical Biology. Band 7, Nr. 12, Dezember 2011, S. 885–887, doi:10.1038/nchembio.687.
  31. ↑ Guanqun Zheng, John Arne Dahl, Yamei Niu, Peter Fedorcsak, Chun-Min Huang, Charles J. Li, Cathrine B. Vågbø, Yue Shi, Wen-Ling Wang, Shu-Hui Song, Zhike Lu, Ralph P.G. Bosmans, Qing Dai, Ya-Juan Hao, Xin Yang, Wen-Ming Zhao, Wei-Min Tong, Xiu-Jie Wang, Florian Bogdan, Kari Furu, Ye Fu, Guifang Jia, Xu Zhao, Jun Liu, Hans E. Krokan, Arne Klungland, Yun-Gui Yang, Chuan He: ALKBH5 Is a Mammalian RNA Demethylase that Impacts RNA Metabolism and Mouse Fertility. In: Molecular Cell. Band 49, Nr. 1, Januar 2013, S. 18–29, doi:10.1016/j.molcel.2012.10.015.
  32. ↑ Xiao Wang, Zhike Lu, Adrian Gomez, Gary C. Hon, Yanan Yue, Dali Han, Ye Fu, Marc Parisien, Qing Dai, Guifang Jia, Bing Ren, Tao Pan, Chuan He: N6-methyladenosine-dependent regulation of messenger RNA stability. In: Nature. Band 505, Nr. 7481, Januar 2014, S. 117–120, doi:10.1038/nature12730.
  33. ↑ Xiao Wang, Boxuan Simen Zhao, Ian A. Roundtree, Zhike Lu, Dali Han, Honghui Ma, Xiaocheng Weng, Kai Chen, Hailing Shi, Chuan He: N6-methyladenosine Modulates Messenger RNA Translation Efficiency. In: Cell. Band 161, Nr. 6, Juni 2015, S. 1388–1399, doi:10.1016/j.cell.2015.05.014.
  34. ↑ Chao Xu, Xiao Wang, Ke Liu, Ian A Roundtree, Wolfram Tempel, Yanjun Li, Zhike Lu, Chuan He, Jinrong Min: Structural basis for selective binding of m6A RNA by the YTHDC1 YTH domain. In: Nature Chemical Biology. Band 10, Nr. 11, November 2014, S. 927–929, doi:10.1038/nchembio.1654.
  35. ↑ Wen Xiao, Samir Adhikari, Ujwal Dahal, Yu-Sheng Chen, Ya-Juan Hao, Bao-Fa Sun, Hui-Ying Sun, Ang Li, Xiao-Li Ping, Wei-Yi Lai, Xing Wang, Hai-Li Ma, Chun-Min Huang, Ying Yang, Niu Huang, Gui-Bin Jiang, Hai-Lin Wang, Qi Zhou, Xiu-Jie Wang, Yong-Liang Zhao, Yun-Gui Yang: Nuclear m 6 A Reader YTHDC1 Regulates mRNA Splicing. In: Molecular Cell. Band 61, Nr. 4, Februar 2016, S. 507–519, doi:10.1016/j.molcel.2016.01.012.
  36. 1 2 Huilin Huang, Hengyou Weng, Wenju Sun, Xi Qin, Hailing Shi, Huizhe Wu, Boxuan Simen Zhao, Ana Mesquita, Chang Liu, Celvie L. Yuan, Yueh-Chiang Hu, Stefan Hüttelmaier, Jennifer R. Skibbe, Rui Su, Xiaolan Deng, Lei Dong, Miao Sun, Chenying Li, Sigrid Nachtergaele, Yungui Wang, Chao Hu, Kyle Ferchen, Kenneth D. Greis, Xi Jiang, Minjie Wei, Lianghu Qu, Jun-Lin Guan, Chuan He, Jianhua Yang, Jianjun Chen: Recognition of RNA N6-methyladenosine by IGF2BP proteins enhances mRNA stability and translation. In: Nature Cell Biology. Band 20, Nr. 3, März 2018, S. 285–295, doi:10.1038/s41556-018-0045-z.
  37. ↑ Nian Liu, Qing Dai, Guanqun Zheng, Chuan He, Marc Parisien, Tao Pan: N6-methyladenosine-dependent RNA structural switches regulate RNA–protein interactions. In: Nature. Band 518, Nr. 7540, 26. Februar 2015, S. 560–564, doi:10.1038/nature14234.
  38. ↑ P. Cody He, Jiangbo Wei, Xiaoyang Dou, Bryan T. Harada, Zijie Zhang, Ruiqi Ge, Chang Liu, Li-Sheng Zhang, Xianbin Yu, Shuai Wang, Ruitu Lyu, Zhongyu Zou, Mengjie Chen, Chuan He: Exon architecture controls mRNA m 6 A suppression and gene expression. In: Science. Band 379, Nr. 6633, 17. Februar 2023, S. 677–682, doi:10.1126/science.abj9090.
Dieser Artikel wurde von Wikipedia herausgegeben. Der Text ist unter Creative Commons Attribution-Share Alike 4.0 verfügbar, sofern nicht anders angegeben. Für die Mediendateien können zusätzliche Bedingungen gelten.