2014

Am 16. Juni 2014 unterzeichnete Donald bei den Rams einen vierjährigen Rookie-Vertrag in Höhe von 10,13 Millionen US-Dollar, der vollständig garantiert war. Der Vertrag enthielt auch einen Signing Bonus in Höhe von 5,69 Millionen USD, sowie eine Option für das fünfte Jahr.

Am 7. September 2014 gab Donald sein NFL-Debüt in einem Spiel gegen die Minnesota Vikings. Er beendete das Spiel mit vier Tackles bei einer 6:34-Niederlage. In der folgenden Woche verzeichnete er drei Tackles und seinen ersten Sack während eines 19:17-Sieges gegen die Tampa Bay Buccaneers. Am 13. Oktober 2014 erhielt er seinen ersten Start in der Karriere gegen die San Francisco 49ers und beendete das Spiel mit vier Solo-Tackles. Nachdem er 47 Tackles, neun Sacks und zwei erzwungene Fumbles aufgezeichnet hatte, wurde Donald einer von fünf Rookies, die für den Pro Bowl 2015 ausgewählt wurden. Donald gewann außerdem den NFL Defensive Rookie of the Year Award.

2015

Im Saisonauftakt erzielte Donald gegen die Seattle Seahawks neun Gesamttackles und zwei Sacks, was den Rams zu einem 34:31-Sieg in der Verlängerung verhalf. Für diese Leistung wurde er zum ersten Mal in seiner Karriere zum NFC Defensive Player of the Week ernannt. Am 13. Dezember 2015 verzeichnete Donald fünf Tackles und eine Karrierehöchstleistung von drei Sacks gegen die Detroit Lions in Woche 14. Nach seiner Leistung gegen die Lions erhielt er seine zweite Auszeichnung als NFC Defensive Player of the Week.

Donald startete alle 16 Spiele und beendete die Saison mit 69 Tackles, 11 Sacks und einem eroberten Fumble. Er wurde zum zweiten Mal in Folge für den Pro Bowl nominiert und zum ersten Mal in seiner NFL-Karriere in das All-Pro First Team gewählt. Außerdem wurde er von seinen Mitspielern auf Platz 14 in der Liste der NFL Top 100 Players of 2016 gewählt.

2016

Am 12. September 2016 wurde Donald wegen illegalen Kontakts mit einem Schiedsrichter während einer 28:0-Niederlage gegen die San Francisco 49ers des Feldes verwiesen und vier Tage später mit einer 21.269 US-Dollar Geldbuße bestraft (9.115 US-Dollar für unnötige Härte und 12.154 US-Dollar für unsportliches Verhalten). In Woche 4 verzeichnete Donald in einem 17:13-Sieg gegen die Arizona Cardinals 1,5 Sacks, fünf Gesamttackles, einen Tackle-for-Loss, fünf Quarterback-Hits und einen erzwungenen Fumble. Nach dieser Leistung gegen die Cardinals wurde er zum dritten Mal in seiner Karriere zum NFC Defensive Player of the Week ernannt. Am 21. Oktober 2016 wurde er mit 18.231 US-Dollar für unsportliches Verhalten bestraft, nachdem er während eines Spiels gegen die Detroit Lions erneut eine Regelwidrigkeit begangen hatte. Ungefähr zwei Monate später, in einem Spiel gegen die Seattle Seahawks in Woche 15, wurde Donald erneut eine Geldstrafe auferlegt.

Die Rams beendeten die Saison zwar als das fünftschlechteste Team der Liga, aber dennoch wurde Donald aufgrund seiner fabelhaften Leistung zum dritten Mal in Folge in den Pro Bowl gewählt und zum zweiten Mal in das All-Pro First Team. Nach Ende der Saison wurde er auf Platz 15 in der Liste der NFL Top 100 Players of 2017 gerankt.

2017

Am 12. April 2017 nutzten die Rams die Option zur Verlängerung von Donalds Vertrag um ein fünftes Jahr. Aufgrund eines Streits um eine Vertragsverlängerung nahm Donald nicht am Trainingslager teil und akkumulierte dabei etwa 1,4 Millionen US-Dollar an Strafen aufgrund seiner Nichtteilnahme, und jedes Spiel, das er verpasste, kostete ihn ein Spielgehalt von seinem Basisgehalt von 1,8 Millionen US-Dollar. Am 9. September 2017 meldete sich Donald bei den Rams und bestand seinen medizinischen Check; jedoch spielte er nicht im Saisonauftakt gegen die Indianapolis Colts am nächsten Tag, den die Rams mit 46:9 gewannen. Donald gab sein Saisondebüt gegen die Washington Redskins und verzeichnete zwei Tackles bei der 20:27-Niederlage. Im nächsten Spiel gegen die San Francisco 49ers verzeichnete er drei Tackles und sackte Brian Hoyer im vierten Viertel, um einen 41:39-Auswärtssieg für die Rams zu sichern. In einem 42:7-Auswärtssieg über die Seattle Seahawks in Woche 15 verzeichnete er fünf Tackles, drei Sacks und einen erzwungenen Fumble.

Nach einer erfolgreichen Saison mit einer Bilanz von 11 Siegen und 5 Niederlagen schafften die Rams es erstmals in Donalds Karriere sich für die Playoffs zu qualifizieren. Dort trafen sie in der Wild Card auf die Atlanta Falcons und verloren 13:26. Donald erzielte dabei 5 Tackles, ein Tackle-for-loss und einen halben Sack.

Am Ende der Saison wurde Donald zum vierten Mal in Folge in den Pro Bowl berufen und zum dritten Mal in das All-Pro First Team gewählt. Donald beendete die Saison 2017 mit 41 Tackles, 11 Sacks und einem Karrierehöchstwert von fünf erzwungenen Fumbles. Nach einer herausragenden Saison 2017 wurde Donald zum ersten Mal in seiner Karriere zum NFL Defensive Player of the Year ernannt. Er wurde von seinen NFL-Mitspielern auf Platz 7 in der Liste der NFL Top 100 Players of 2018 platziert.

2018

Knapp vor Beginn der Regular Season erhielt Donald von den Rams einen neuen Sechsjahresvertrag in Höhe von 135 Millionen US-Dollar, 87 davon garantiert, wodurch er für einen Tag zum bestbezahlten Defensespieler aller Zeiten wurde, bis er von Khalil Mack abgelöst wurde.

Nach der Saison wurde Donald zum zweiten Mal in Folge von der Associated Press zum NFL Defensive Player of the Year gewählt.

2021

In der Saison 2021 gewann Donald mit den Los Angeles Rams den Super Bowl LVI.