Die Corey-Nicolaou-Makrolactonisierung (auch bekannt als Corey-Nicolaou-Doppelaktivierung) ist eine Namensreaktion der Organischen Chemie, die von Elias James Corey und Kyriacos Costa Nicolaou 1974 veröffentlicht wurde. Diese Synthese dient der Herstellung makrocyclischer Lactone (Makrolide).

Übersichtsreaktion

Mit Hilfe der Corey-Nicolaou-Makrolactonisierung lässt sich aus einer ω-Hydroxycarbonsäure und unter Verwendung von 2,2'-Dipyridyldisulfid und Triphenylphosphan (PPh3) ein Makrolid herstellen.

Allgemein

Die Corey-Nicolaou-Makrolactonisierung ermöglicht es, mittelgroße bis sehr große Lactone zu synthetisieren. Mit Hilfe dieser Reaktion gelang bisher die Herstellung von 7- bis hin zu 48-gliedrigen Ringen. Als Lösungsmittel werden Xylole, Toluol oder Benzol genutzt. Die Reaktion findet zum Großteil bei Raumtemperatur bzw. bei 25 °C und über einen längeren Zeitraum statt. Wegen der milden Reaktionsbedingungen eignet sich diese Reaktion auch für polyfunktionelle Stoffe.

Reaktionsmechanismus

Der Reaktionsmechanismus der Corey-Nicolaou-Makrolactonisierung könnte wie folgt aussehen. Im ersten Schritt greift das freie Elektronenpaar des Triphenylphosphan (PPh3) ein Schwefelatom des 2,2'-Dipyridyldisulfid 1 nucleophil an. Die Bindung zwischen den Schwefelatomen des 2,2'-Dipyridyldisulfid bricht. Es entstehen das Anion 2 und das Kation 3.

Im nächsten Schritt wird die Carboxygruppe der ω-Hydroxycarbonsäure 4 durch das freie Elektronenpaar am Stickstoff von Anion 2 deprotoniert. Dadurch bildet sich 2-Pyridinthion. Die Carboxylatgruppe greift die Phosphoniumgruppe des Kation 3 an. Es entstehen das Kation 5 und das Anion 6.

Das Anion 6 greift nucleophil die Acylgruppe des Kations 5 an. Es bildet sich das tetraedische Zwischenprodukt 7. Unter Rückbildung der Acylgruppe zum Thioester 8 wird Triphenylphosphanoxid abgespalten. Das freie Elektronenpaar des Stickstoffs deprotoniert die ω-Hydroxygruppe. Es entsteht das Zwitterion 9.

Durch einen intramolekularen nucleophilen Angriff der Acylgruppe durch das Alkoholatanion und gleichzeitiger Deprotonierung des Pyridiniumrests entsteht das Intermediat 10. Unter Rückbildung der Acylgruppe und Abspaltung von 2-Pyridinthion entsteht das Makrolid 11.

Anwendung

Die Corey-Nicolaou-Makrolactonisierung gehört zu den effizientesten Reaktionen ihrer Art. Die Ausbeute variiert durch die zu erzielende Ringgröße. Bis auf einige Ausnahmen lassen sich bis zu einer Ringgröße von 16 Gliedern 60–80 % des Produkts isolieren. Ausnahmen lassen sich hierbei auf ungünstige Ringspannungen zurückführen. Sie eignet sich vor allem für die Synthese von Naturstoffen und findet so in vielen Totalsynthesen Anwendung.

Einzelnachweise

  1. 1 2 3 Jie Jack Li: Name reactions. A collection of detailed reaction mechanisms. 3. Auflage. Springer-Verlag, Berlin 2006, ISBN 978-3-540-30030-4, S. 164–165, doi:10.1007/3-540-30031-7.
  2. 1 2 3 4 E. J. Corey, Kyriacos C. Nicolaou: An Efficient and Mild Lactonization Method for the Synthesis of Macrolides. In: Journal of the American Chemical Society. Band 96, Nr. 17, 1974, S. 5614–5616, doi:10.1021/ja00824a073.
  3. ↑ E.J.Corey, Daniel J.Brunelle: New reagents for the conversion of hydroxy acids to macrolactones by the double activation method. In: Tetrahedron. Band 17, Nr. 38, 1976, S. 3409–3412, doi:10.1016/S0040-4039(00)93057-0.
  4. ↑ K. C. Nicolaou: Synthesis of macrolides. In: Tetrahedron. Band 33, Nr. 7, 1977, S. 683–710, doi:10.1016/0040-4020(77)80180-4.
  5. ↑ A. Parenty, X. Moreau, J.-M. Campagne: Macrolactonizations in the Total Synthesis of Natural Products. In: Chemical Reviews. Band 106, Nr. 3, 2006, S. 911–939, doi:10.1021/cr0301402.
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