Cytochrom P₄₅₀ 3A4 (abgekürzt: CYP 3A4) ist ein Isoenzym der Cytochrom P₄₅₀-Superfamilie. Es ist im menschlichen Körper einer der zentralen Bestandteile der Verstoffwechselung (Biotransformation) insbesondere körperfremder Stoffe (Xenobiotika). Cytochrom P₄₅₀ 3A4 kommt mengenmäßig am meisten in der Leber vor. Es hat die meisten Substrate aller Cytochrome. Da auch viele Arzneistoffe über Cytochrom P₄₅₀ 3A4 abgebaut werden, ist es das Zentrum vieler Arzneimittelinteraktionen. Es ist das am meisten gebildete Cytochrom P₄₅₀ und verstoffwechselt etwa die Hälfte aller Arzneistoffe.

Genetik

Bei Menschen ist Cytochrom P₄₅₀ 3A4 auf dem CYP3A4-Gen codiert. Dieses Gen liegt neben vielen anderen Cytochromgenen auf Chromosom 7q21.1.

Funktion

Cytochrom P₄₅₀-Enzyme sind fast ausschließlich Monooxygenasen, die eine Hydroxylierung katalysieren. Neben der Synthese von Steroiden und Steroidhormonen ist diese Reaktion in der Biotransformation wichtig um hydrophobe Stoffe wasserlöslich und damit ausscheidbar zu machen. Zusätzlich spielt es eine große Rolle bei Medikamenten, die als Prodrug verabreicht werden. Hierbei wird durch die Enzymkatalyse die aktive Form gebildet. Bei einer Inhibition von CYP 3A4 wird demnach das aktive Medikament nicht, oder nur vermindert gebildet.

Dadurch, dass viele Medikamente über dasselbe Isoenzym abgebaut werden, treten dort besonders viele Arzneimittelinteraktionen auf. Einige Stoffe induzieren das Enzym, andere hemmen es. Durch eine Enzymhemmung können die von ihm abgebauten Stoffe kumulieren, das kann so weit gehen, dass dadurch die toxische Schwelle überschritten wird. Bei einer Enzyminduktion kann ein Substrat soweit abgebaut werden, dass der Blutplasma-Wirkspiegel nicht mehr erreicht wird.

Substrate

• Immunsuppressiva: Tacrolimus, Ciclosporin, Sirolimus
• Chemotherapeutika: Cyclophosphamid, Erlotinib, Gefitinib, Doxorubicin, Etoposid, Vindesin, Vinblastin, Tamoxifen
• Antimykotika: Clotrimazol, Ketoconazol, Itraconazol
• Antibiotika: Metronidazol
• Makrolide: Clarithromycin, Erythromycin
• Antiarrhythmika: Chinidin, Disopyramid, Dronedaron, Amiodaron (auch CYP2C8-Substrat)
• trizyklische Antidepressiva: Amitriptylin, Clomipramin, Imipramin
• SSRIs: Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin und Norfluoxetin, Sertralin
• Buspiron (Anxiolytikum)
• Antiemetika: Aprepitant, Granisetron
• Bisoprolol (Betablocker)
• Venlafaxin (SNRI)
• Antipsychotika: Aripiprazol, Haloperidol, Pimozid, Risperidon, Ziprasidon
• Opioide: Alfentanil, Codein, Fentanyl, Methadon
• Benzodiazepine: Alprazolam, Clonazepam, Diazepam, Flunitrazepam, Midazolam, Triazolam
• Statine: Atorvastatin, Lovastatin, Simvastatin
• Kalziumkanalblocker: Amlodipin, Diltiazem (auch Substrat von CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19), Felodipin, Nifedipin, Verapamil (auch Substrat von CYP3A5, CYP2C8)
• PDE-5-Hemmer: Sildenafil, Tadalafil

Induktoren

• Hyperforin im Johanniskraut
• Ingwer
• Knoblauch
• Lakritze
• Rifampicin (Antibiotikum)
• Antikonvulsiva: Phenytoin, Carbamazepin, Oxcarbazepin
• Phenobarbital
• Modafinil

Hemmer

• 6',7'-Dihydroxybergamottin, Bergamottin und Naringin in Grapefruitsaft
• Gelbwurzel
• Ginseng
• viele Antibiotika: Makrolide (Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin), Metronidazol, Chloramphenicol, Fluorchinolone
• Antimykotika (Fluconazol, Ketoconazol, Itraconazol)
• Proteasehemmer aus der HIV-Therapie (Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir)
• Aprepitant (Antiemetikum)
• Verapamil (Calciumkanal-Blocker)
• Nefazodon (Antidepressivum)
• Cannabinoide

Beispiele für Interaktionen

Eine Organtransplantation verlangt nach Immunsuppression um eine Transplantatabstoßung zu verhindern. Die meisten Immunsuppressiva werden durch CYP3A4 verstoffwechselt, was dazu führt, dass die gleichzeitige Einnahme von Johanniskraut, z. B. im Rahmen einer leichten depressiven Episode, zu einer Plasmaspiegelabnahme des Immunsuppressivums führt und ggf. bis zu einer Abstoßungsreaktion mit Organversagen führen kann.

Besonders gefährlich ist der Verzehr von Grapefruits und Bergamotten bei Einnahme von Medikamenten, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, da die darin enthaltenen Inhaltsstoffe Naringin, 6',7′-Dihydroxybergamottin und Bergamottin das CYP3A4 hemmen und somit zu einer höheren Wirkstoffbelastung und zu einer Überdosierung führen können.

Weblinks

• Die Cytochrom-P450-Superfamilie auf KEGG
• Indiana University - School of Medicine: Liste mit verstoffwechselten Arzneimitteln, Enzyminduktoren und Enzymhemmern für die einzelnen Isoenzyme
• Arzneimittelinteraktionen (englisch)

Einzelnachweise

1. ↑ F. P. Guengerich: Cytochrome P-450 3A4: regulation and role in drug metabolism. In: Annual review of pharmacology and toxicology. Band 39, 1999, S. 1–17, doi:10.1146/annurev.pharmtox.39.1.1, PMID 10331074.
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3. ↑ Inoue K, Inazawa J, Nakagawa H, Shimada T, Yamazaki H, Guengerich FP, Abe T: Assignment of the human cytochrome P-450 nifedipine oxidase gene (CYP3A4) to chromosome 7 at band q22.1 by fluorescence in situ hybridization. In: Jpn. J. Hum. Genet. 37. Jahrgang, Nr. 2, Juni 1992, S. 133–8, doi:10.1007/BF01899734, PMID 1391968. 
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5. ↑ Keith A. Candiotti et al.: The Impact of Pharmacogenomics on Postoperative Nausea and Vomiting: Do CYP2D6 Allele Copy Number and Polymorphisms Affect the Success or Failure of Ondansetron Prophylaxis? In: Anaesthesiology 102, 3 (März 2005), S. 543–549. . Abgerufen am 13. November 2020
6. ↑ Druglib.com
7. 1 2 Thomas Effert: Molekulare Pharmakologie und Toxikologie: Biologische Grundlagen von Arzneimitteln und Giften, S. 24. Springer, Berlin 2006, ISBN 978-3-540-21223-2. 
8. ↑ Pharmazeutische Zeitung online 35/2008: Grapefruit - Neuer Interaktionsmechanismus entdeckt. Abgerufen am 10. Januar 2011. 
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10. ↑ Park JY, Kim KA, Kim SL: Chloramphenicol is a potent inhibitor of cytochrome P₄₅₀ isoforms CYP2C19 and CYP3A4 in human liver microsomes. In: Antimicrob. Agents Chemother. 47. Jahrgang, Nr. 11, November 2003, S. 3464–9, doi:10.1128/AAC.47.11.3464-3469.2003, PMID 14576103, PMC 253795 (freier Volltext). 
11. ↑ Shamema Nasrin, Christy J. W. Watson, Yadira X. Perez-Paramo, Philip Lazarus: Cannabinoid Metabolites as Inhibitors of Major Hepatic CYP450 Enzymes, with Implications for Cannabis-Drug Interactions. In: Drug Metabolism and Disposition. Band 49, Nr. 12, 1. Dezember 2021, ISSN 0090-9556, S. 1070–1080, doi:10.1124/dmd.121.000442, PMID 34493602 (aspetjournals.org [abgerufen am 11. Juni 2022]). 
12. ↑ Achtung Grapefruit! Artikel aus APOTHEKE ADHOC vom 13. August 2019, abgerufen am 27. Oktober 2020