Bundesstaatsebene

1978 kandidierte sie erfolgreich für das Repräsentantenhaus von Michigan und gehörte ihm von 1979 bis 1991 an. Bei der Erarbeitung eines der ersten Gesetze in den USA, die eine Kfz-Kindersitzpflicht für das Alter bis fünf Jahre vorsah, war sie federführend. Ein weiteres von ihr eingebrachtes Gesetz verschärfte die Strafen für häusliche Gewalttäter. In dieser Zeit bekam sie von republikanischen Mitgliedern des Parlaments den ironischen Spitznamen „D-Stabs“.

1991 bis 1994 gehörte sie dem Senat von Michigan an. Dort war sie bei der Durchsetzung von Gesetzentwürfen wie einer Senkung der Grundsteuer, Reformen für kleine und mittelständische Unternehmen und Schutz für Familien und Kinder federführend. 1994 trat sie von ihrem Mandat zurück, um in den Vorwahlen für die demokratische Nominierung als Gouverneurskandidatin zu kandidieren. Die Nominierung gewann zwar der Kongressabgeordnete Howard Wolpe, aber er machte sie zu seiner Kandidatin für die Stellung der Vizegouverneurin. Beide verloren jedoch gegen den republikanischen Amtsinhaber John Engler und seine Vizegouverneurin Connie Binsfeld.

Bundesebene

Bei der Wahl zum US-Repräsentantenhaus 1996 besiegte Stabenow den republikanischen Amtsinhaber Dick Chrysler und vertrat daraufhin im US-Repräsentantenhaus von Januar 1997 bis Januar 2001 den 8. Kongresswahlbezirk von Michigan. Im Jahr 2000 trat sie nicht zur Wiederwahl an, sondern kandidierte bei der Senatswahl im November 2000 für einen Sitz im Senat der Vereinigten Staaten. Für den größten Teil des Wahlkampfs wurden ihre Erfolgschancen eher skeptisch gesehen, aber in den letzten Wochen vor der Wahl wuchs ihre Unterstützung so weit an, dass sie den republikanischen Amtsinhaber Spencer Abraham knapp besiegen konnte. Sie gehört dem US-Senat seit Januar 2001 an, als erste Frau, die einen Sitz dort für ihren Bundesstaat innehat. Mit Maria Cantwell aus Washington ist sie die erste Frau, die einen gewählten Amtsinhaber bei einer regulären Wahl zum US-Senat besiegt hat (bei Carol Moseley Braun aus Illinois geschah der Sieg über den Amtsinhaber bei einer Vorwahl 1992).

Stabenow erreichte am 16. November 2004 die dritthöchste Position in der Senatsfraktion der Demokraten, als sie Caucus Secretary wurde. In diesem Amt unterstützte sie den damaligen Minority Leader, also den Fraktionsvorsitzenden, Harry Reid, bis sie im November 2006 Hillary Clinton als Vorsitzende des Democratic Steering and Outreach Committee ablöste, das den bundesweiten Dialog der Senatoren mit Entscheidungsträgern fördern sollte.

Vor der Wahl 2006 kam das Gerücht auf, Spencer Abrahams Frau Jane würde Stabenow herausfordern, aber diese trat nicht an, und Stabenow wurde – mit dem republikanischen Gegenkandidaten Michael Bouchard – wiedergewählt.

Von Januar 2011 an saß sie als Nachfolgerin ihrer abgewählten Parteifreundin Blanche Lincoln dem Landwirtschaftsausschuss des Senats vor. Bei der Wahl im Jahr 2012 gewann Stabenow die Wiederwahl gegen ihren republikanischen Herausforderer Pete Hoekstra. Nach dem Verlust der demokratischen Mehrheit im Senat verlor Stabenow 2015 den Ausschussvorsitz an den Republikaner Pat Roberts, gehört ihm aber als Ranking member und damit ranghöchste Demokratin weiterhin an. Bereits im Mai 2014 sprach sich Stabenow als eines der ersten Senatsmitglieder für Hillary Clinton als demokratische Bewerberin für die Präsidentschaftswahl 2016 aus und war als Kandidatin für die Vizepräsidentschaft im Gespräch.

Bei der Senatswahl 2018 setzte sich Stabenow gegen den Republikaner John E. James durch. Im Januar 2023 gab sie bekannt, auf eine Kandidatur für eine fünfte Amtszeit bei den Senatswahlen 2024 zu verzichten. Sie wird damit zum 3. Januar 2025 aus dem Senat ausscheiden.