Berechnung aus Parametern eines pharmakokinetischen Modells

Am Beispiel der Bateman-Funktion (Konzentrationen nach oraler Verabreichung im Einkompartimentmodell)

${\displaystyle C(t)={\frac {fD}{V}}{\frac {k_{a}}{k_{a}-k_{el}}}\left(e^{-k_{el}t}-e^{-k_{a}t}\right)}$

ergibt sich die AUC durch Integration nach der Zeit.

${\displaystyle AUC_{0-\infty }=\int \limits _{0}^{\infty }C(t)\,dt={\frac {fD}{V}}{\frac {k_{a}}{k_{a}-k_{el}}}\left({\frac {1}{k_{el}}}-{\frac {1}{k_{a}}}\right)={\frac {fD}{Vk_{el}}}}$

Jedes lineare Kompartimentsystem lässt sich auch empirisch als eine Summe von Exponentialtermen darstellen.

${\displaystyle C(t)=\sum _{i=1}^{n}A_{i}\cdot e^{B_{i}t}}$

Generell gilt dabei

${\displaystyle AUC_{0-\infty }=\int \limits _{0}^{\infty }C(t)\,dt=\sum _{i=1}^{n}{\frac {A_{i}}{B_{i}}}}$

Lineare Trapezregel

Zwischen den gemessenen Konzentrationen wird linear interpoliert; die AUC bis zum letzten Messzeitpunkt ${\displaystyle t_{n}}$ wird durch die Summation der Flächen von Trapezen approximiert.

${\displaystyle AUC_{0-t_{n}}\approx {\frac {1}{2}}\sum _{i=1}^{n-1}(t_{i+1}-t_{i})(C_{i}+C_{i+1})}$

Mit Hilfe der geschätzten Eliminationskonstanten ${\displaystyle {\widehat {k_{el}}}}$ wird die Restfläche ${\displaystyle AUC_{t_{n}-\infty }}$ berechnet.

${\displaystyle AUC_{0-\infty }\approx AUC_{0-t_{n}}+{\frac {C_{n}}{\widehat {k_{el}}}}}$

Die Konzentration beim letzten Abnahmezeitpunkt ist in der Regel wegen der Nähe zur analytischen Bestimmungsgrenze mit der größten Messunsicherheit behaftet. Eine alternative Methode der Restflächenberechnung verwendet daher anstatt der letzten gemessenen Konzentration ${\displaystyle C_{n}}$ ihren Schätzwert ${\displaystyle {\widehat {C_{n}}}}$.

Log-lineare Trapezregel

Da die Konzentrationen im Bereich der Elimination einem exponentiellen Verlauf folgen, werden bei Anwendung der linearen Trapezregel die Teilflächen nach dem Zeitpunkt der maximalen Konzentration systematisch überschätzt. Abhilfe schafft die logarithmische Interpolation.

${\displaystyle AUC_{0-t_{n}}\approx \sum _{i=1}^{n-1}(t_{i+1}-t_{i}){\frac {C_{i+1}-C_{i}}{\ln {\frac {C_{i+1}}{C_{i}}}}}}$

Die Methode ist allerdings bei ${\displaystyle C_{i}=0}$ oder ${\displaystyle C_{i+1}=C_{i}}$ nicht anwendbar (in diesen Fällen wird die entsprechende Teilfläche linear berechnet). Zur Vermeidung von Rundungsfehlern sollte die Methode bei ${\displaystyle 0{,}999<{\frac {C_{i+1}}{C_{i}}}<1{,}001}$ ebenfalls in diesem Intervall durch die lineare Methode ersetzt werden. In der Praxis wird oft auch eine Kombination beider Methoden verwendet, wobei bei ansteigenden oder gleichbleibenden Konzentration die lineare Trapezregel und bei abnehmenden die log-lineare angewendet wird.

Alternative Verfahren

Andere Methoden der numerischen Integration wie etwa die Simpsonregel, kubische Splines und Lagrange-Polynome haben sich in der pharmakokinetischen Praxis nicht durchgesetzt und sind in kommerziellen Softwarepaketen nicht verfügbar.