Tyrosinkinase-Inhibitoren sind Hemmstoffe, die verschiedene Enzyme aus der Gruppe der Tyrosinkinasen hemmen. Einige Tyrosinkinase-Inhibitoren sind Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Im medizinischen Sinne werden darunter chemische Substanzen verstanden, die speziell für die Hemmung von bestimmten Tyrosinkinasen entworfen und optimiert wurden (sogenannte designer drugs). Es gibt auch monoklonale Antikörper gegen Rezeptor-Tyrosinkinasen. Diese werden jedoch im Allgemeinen nicht als „Tyrosinkinase-Inhibitoren“ bezeichnet. Tyrosinkinase-Inhibitoren gehören zu den Proteinkinaseinhibitoren.

Seit etwa den 1990er Jahren ist bekannt, dass dysregulierte Tyrosinkinasen häufig eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen spielen. So wurde das Konzept entwickelt, diese Tyrosinkinasen spezifisch mit Inhibitoren zu hemmen, um die Tumorerkrankung damit zu behandeln. Dass dies tatsächlich möglich ist, zeigte sich überzeugend bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML). Bei der CML ist die dauerhaft aktivierte und dysregulierte ABL-Tyrosinkinase Ursache der Erkrankung. Durch den Einsatz des neu entwickelten Tyrosinkinase-Inhibitors Imatinib konnten sehr gute Behandlungserfolge erzielt werden. Heute gilt Imatinib als Standard bei der Behandlung der CML.

Dieser Erfolg hat der Forschung an spezifischen Tyrosinkinase-Inhibitoren großen Auftrieb gegeben, und mittlerweile befindet sich eine große Zahl von derartigen Substanzen in der präklinischen Testung oder schon im klinischen Einsatz. Tyrosinkinase-Inhibitoren wirken wesentlich spezifischer und haben meistens ein geringeres Nebenwirkungsspektrum als herkömmliche Zytostatika.

Im Handel befindliche Tyrosinkinase-Inhibitoren

Tyrosinkinase-
Inhibitor		 Handelsname Hersteller Hemmung von
Tyrosinkinasen		 Anwendungsgebiet
(Indikation)		 Datum der
Erst-Zulassung
Acalabrutinib Calquence AstraZeneca BTK Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

Mantelzelllymphom (MCL)

 USA: 31. Okt. 2017
EU: 5. Nov. 2020
Afatinib Giotrif (EU), Gilotrif (USA) Boehringer Ingelheim ErbB-Familie, d. h. EGFR1/HER1 (ErbB-1),
HER2/c-neu (ErbB-2),
HER3 (ErbB-3)
und HER4 (ErbB-4)		 Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) USA: 12. Jul. 2013
EU: 25. Sept. 2013
Alectinib Alecensa Roche ALK ALK-positives nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) USA: 11. Dez. 2015
EU: 16. Feb. 2017
Axitinib Inlyta Pfizer VEGFR, PDGFRA/B, KIT, … Nierenzellkarzinom (RCC) USA: 27. Jan. 2012
EU: 03. Sep. 2012
Bosutinib Bosulif Pfizer ABL, SRC, … Chronische myeloische Leukämie (CML) USA: 4. Sep. 2012
EU: 27. Mrz. 2013
Brigatinib Alunbrig Takeda ALK ALK-positives nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) USA: 28. Apr. 2017
EU: 22. Nov. 2018
Cabozantinib Cometriq (MTC)
Cabometyx (RCC, HCC)		 Exelixis (USA), Ipsen Pharma (EU) RET, MET, VEGFR2, … Schilddrüsenkarzinom (MTC)
Nierenzellkarzinom (RCC)
Leberzellkrebs (HCC)		 USA: 29. Nov. 2012 (Cometriq), 25. Apr. 2016
EU: 21. Mrz. 2014 (Cometriq),
09. Sep. 2016
Crizotinib Xalkori Pfizer ALK, ROS1, MET ALK-positives nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) USA: 26. Aug. 2011
EU: 23. Okt. 2012
Dasatinib Sprycel Bristol-Myers Squibb ABL, … Chronische myeloische Leukämie (CML)
BCR-ABL-positive akute lymphatische Leukämie (ALL)		 USA: 28. Jun. 2006
EU: 23. Dez. 2005
Deucravacitinib Sotyktu Bristol-Myers Squibb 'TYK2 Psoriasis vulgaris USA: 9. September 2022
EU: "positive opinion" im Januar 2023
Erlotinib Tarceva Roche EGFR1, … Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
Pankreaskarzinom		 USA: 18. Nov. 2004
USA: 2. Nov. 2005
EU: 19. Sep. 2005
Gefitinib Iressa AstraZeneca EGFR, … Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierenden EGFR-Mutationen USA: 2. Mai 2003,
stark eingeschränkt
17. Jun. 2005
EU: 24. Jun. 2009
Gilteritinib Xospata Astellas FLT3/AXL Akute myeloische Leukämie (AML) USA: 28 Nov. 2018
EU: 24. Okt. 2019
Ibrutinib Imbruvica Pharmacyclics
Janssen		 BTK Mantelzelllymphom
Chronische Lymphatische Leukämie		 USA: 13. Nov. 2013
EU: 20. Okt. 2014
Imatinib Glivec (EU)
Gleevec (USA)		 Novartis ABL, KIT, PDGFRA, PDGFRB, … Chronische myeloische Leukämie (CML)
GIST
BCR-ABL-positive akute lymphatische Leukämie
Dermatofibrosarcoma protuberans
spezielle Fälle von Myeloproliferativen Neoplasien oder Hypereosinophilen Syndromen/ Eosinophilenleukämie		 USA: 18. Apr. 2003
EU: 7. Nov. 2001
(verlängert am 7. Nov. 2006)
Lapatinib Tykerb (USA)
Tyverb (EU)		 GlaxoSmithKline ERBB2, … Brustkrebs (HER2/neu+) USA: 13. Mrz. 2007
EU: 10. Jun. 2008
Lenvatinib Lenvima Eisai VEGF Schilddrüsenkarzinom
Leberzellkarzinom
Nierenzellkarzinom		 USA: 16. Feb. 2015
EU: 1. Jun. 2015
Midostaurin Rydapt Novartis MS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) FLT3-positive akute myeloische Leukämie (FLT3+ AML), Mastozytose USA: 28. Apr. 2017
EU: 18. Sep. 2017
Neratinib Nerlynx Pierre Fabre ERBB1, ERBB2 und ERBB4 Brustkrebs (HER2/neu+) USA: 17. Juli 2017
EU: 31. Aug. 2018
Nilotinib Tasigna Novartis ABL, KIT, PDGFRA, PDGFRB, .... Chronische myeloische Leukämie (CML) USA: 29. Okt. 2007
EU: 19. Nov. 2007
Nintedanib Vargatef, Ofev Boehringer Ingelheim VEGF, FGF, PDGF, .... Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
Lungenfibrose		 USA: 15. Okt. 2014 (Ofev)
EU: 21. Nov. 2014 (Vargatef), 14. Jan. 2015 (Ofev)
Osimertinib Tagrisso AstraZeneca EGFR-Mutation T790M Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) USA: 13. Nov. 2015
EU: 01. Feb. 2016
Pazopanib Votrient Novartis VEGFR, PDGFR, KIT Nierenzellkarzinom
bestimmte Typen des Weichteilsarkoms		 USA: 19. Okt. 2009
EU: 14. Jun. 2010
Ponatinib Iclusig Ariad ABL, SRC, FLT3, FGFR, VEGFR, … Chronische myeloische Leukämie (CML)
BCR-ABL-positive akute lymphatische Leukämie (BCR-ABL+ ALL)		 USA: 14. Dez. 2012
EU: 01. Jul. 2013
Regorafenib Stivarga Bayer VEGFR2, … metastasiertes Kolorektales Karzinom (mCRC)
gastrointestinaler Stromatumor (GIST)
Leberzellkarzinom (HCC)		 USA: 27. Sep. 2012
EU: 26. Aug. 2013
Remibrutinib (LOU064) N.A. Novartis BTK In Untersuchung: Autoimmunerkrankungen, allergische und entzündliche Erkrankungen, z. B.: Chronische spontane Urtikaria, Sjögren-Syndrom in klinischen Studien (USA, Europa)
Ruxolitinib Jakafi (USA), Jakavi (EU), Opzelura (USA, EU) Incyte
Novartis		 JAK2, … Myelofibrose (MF)
Polycythemia vera (PV)
Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD)		 USA: Jakafi 16. Nov. 2011, Opzelura 21. Sep. 2021
EU: Jakavi 23. Aug. 2012,Opzelura positive opinion 23 Feb. 2023
Sorafenib Nexavar, div. Generika u. a. Bayer VEGFR2, VEGFR3, … Nierenzellkarzinom
Leberzellkarzinom
Schilddrüsenkarzinom		 USA: 01. Dez. 2005
EU: 19. Jul. 2006
Sunitinib Sutent, div. Generika u. a. Pfizer VEGFR1-3, PDGFRA, PDGFRB, KIT, FLT3 Metastasiertes Nierenzellkarzinom (mRCC)
Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)
pankreatische neuroendokrine Tumoren (pNET)		 USA: 26. Jan. 2006
EU: 19. Jul. 2006
Tofacitinib Xeljanz, div. Generika u. a. Pfizer JAK3, … Rheumatoide Arthritis (RA)
Colitis ulcerosa (CU)		 USA: 06 Nov. 2012


EU: 22.03.2017

Vandetanib Caprelsa Genzyme RET, VEGFR, … RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom (MTC) USA: 06. Apr. 2011


EU: 16. Feb. 2012

Zanubrutinib Brukinsa BeiGene BTK Morbus Waldenström
Chronische lymphatische Leukämie (CLL)		 USA: 14. Nov. 2019
EU: 22. Nov. 2021

Weitere teilweise zugelassene Tyrosinkinase-Inhibitoren sind z. B. Bafetinib und Masitinib.

Im Handel befindliche veterinärmedizinische Tyrosinkinase-Inhibitoren

Tyrosinkinase-
Inhibitor		 Handelsname Hersteller Hemmung von
Tyrosinkinasen		 Anwendungsgebiet
(Indikation)
Masitinib Masivet AB Science KIT Mastzelltumor des Hundes
Toceranib Palladia Pfizer KIT, VEGFR, PDGFR Mastzelltumor des Hundes

Siehe auch

Einzelnachweise

  1. ↑ Doriano Fabbro, Frank McCormick: Protein Tyrosine Kinases: From Inhibitors to Useful Drugs. Cancer Drug Discovery and Development. Springer Science & Business Media, 2007. ISBN 978-1-59259-962-2. S. 1ff.
  2. ↑ Chronisch myeloische Leukämie: Früher tödlich, heute chronisch, Webseite des Deutschen Ärzteblattes vom 24. September 2017, abgerufen am 4. Dezember 2021.
  3. ↑ FDA approves new treatment for adults with mantle cell lymphoma. Abgerufen am 22. Juni 2022.
  4. ↑ EMA: Calquence. Abgerufen am 22. Juni 2022.
  5. 1 2 3 Giotrif: European Public Assessment Report (EPAR). Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), 21. April 2021, abgerufen am 15. März 2023.
  6. ↑ Drugs@FDA: Gilotrif. Food and Drug Administration (FDA), 12. Juli 2013, abgerufen am 15. März 2023.
  7. 1 2 Alecensa: European Public Assessment Report (EPAR). Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), 5. Juli 2018, abgerufen am 15. März 2023.
  8. ↑ Drugs@FDA: Alecensa. Food and Drug Administration (FDA), 11. Dezember 2015, abgerufen am 15. März 2023.
  9. ↑ PDGFRA: platelet-derived growth factor receptor alpha, Rezeptor alpha für Wachstumsfaktor aus Thrombozyten
  10. ↑ Drugs@FDA: Inlyta. Food and Drug Administration (FDA), 4. Juni 2020, abgerufen am 23. Juni 2022.
  11. ↑ Inlyta: European Public Assessment Report (EPAR). Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), 29. September 2021, abgerufen am 23. Juni 2022.
  12. ↑ Drugs@FDA: Bosulif. Food and Drug Administration (FDA), abgerufen am 15. März 2023.
  13. ↑ Bosulif: European Public Assessment Report (EPAR). Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), 9. Juni 2022, abgerufen am 15. März 2023 (Zulassung für die Behandlung der CML, wenn bereits mindestens ein Tyrosinkianseinhibitor versucht wurde und wenn Imatinib, Nilotinib und Dasatinib nicht als sinnvoll erachtet werden.).
  14. 1 2 Alunbrig: European Public Assessment Report (EPAR). Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), 18. Mai 2022, abgerufen am 15. März 2023.
  15. ↑ Drugs@FDA: Alunbrig. Food and Drug Administration (FDA), 28. April 2017, abgerufen am 15. März 2023.
  16. ↑ Drugs@FDA: Cometriq. Food and Drug Administration (FDA), 29. November 2012, abgerufen am 15. März 2023.
  17. ↑ Drugs@FDA: Cabometyx. Food and Drug Administration (FDA), 25. April 2016, abgerufen am 15. März 2023.
  18. ↑ Cometriq: European Public Assessment Report (EPAR). Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), 25. Oktober 2022, abgerufen am 15. März 2023.
  19. ↑ Cabometyx: European Public Assessment Report (EPAR). Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), 5. Dezember 2022, abgerufen am 15. März 2023.
  20. ↑ FDA approves Xalkori with companion diagnostic for a type of late-stage lung cancer. Abgerufen am 7. Juli 2013.
  21. ↑ Xalkori: crizotinib. Abgerufen am 7. Juli 2013.
  22. ↑ Zulassung durch die FDA für CML und ALL bei Versagen oder Intoleranz einer vorangegangenen Imatinib-haltigen Therapie (FDA approves dasatinib (Sprycel) (Memento vom 7. November 2008 im Internet Archive))
  23. ↑ Zulassung als Orphan-Arzneimittel für die CML und BCR-ABL-positive ALL Stellungnahme der Europäischen Arzneimittelagentur (pdf).
  24. ↑ U.S. Food and Drug Administration Approves Sotyktu™ (deucravacitinib), Oral Treatment for Adults with Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis; PM BMS vom 9. September 2022, abgerufen am 3. Februar 2023
  25. ↑ Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 23-26 January 2023, PM EMA vom 27. Januar 2023, abgerufen am 3. Februar 2023
  26. ↑ Zulassung durch die FDA für lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom nach Versagen von mindestens einer vorangegangenen Chemotherapie (FDA News (Memento vom 13. Mai 2009 im Internet Archive))
  27. ↑ Zulassung durch die FDA für die Kombinationstherapie mit Gemcitabine bei inoperablem oder metastasiertem Pankreaskarzinom (FDA Approval for Erlotinib Hydrochloride, National Cancer Institute Drug Information (Memento vom 22. Dezember 2010 im Internet Archive))
  28. ↑ Zulassung durch die Europäische Arzneimittelagentur für Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom nach Versagen von mindestens einer vorangegangenen Chemotherapie und bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom in Kombination mit Gemcitabine (Zulassungsinformation der Europäischen Arzneimittelagentur (pdf))
  29. ↑ Approval letter der FDA für Iressa® (Memento vom 13. Mai 2009 im Internet Archive) (PDF; 25 kB).
  30. ↑ Nachdem sich in den INTACT1- und INTACT2-Studien keine Lebensverlängerung bei Iressa versus Placebo zeigte (FDA statement on Iressa 17. Dezember 2004 (Memento vom 9. März 2008 im Internet Archive)), schränkte die FDA die Zulassung auf Patienten ein, die Iressa schon erhalten hatten und nach Ansicht der behandelnden Ärzte davon profitierten (FDA statement (Memento vom 28. Mai 2009 im Internet Archive))
  31. ↑ Iressa-Zulassungstext der EMEA(pdf).
  32. ↑ Drugs@FDA: Xospata. Food and Drug Administration (FDA), 28. November 2018, abgerufen am 15. März 2023.
  33. ↑ Xospata: European Public Assessment Report (EPAR). Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), 20. Mai 2022, abgerufen am 15. März 2023.
  34. ↑ FDA approves Imbruvica for rare blood cancer.
  35. ↑ mit Umlagerung des Gens für den Plättchenfaktor-Rezeptor beta PDGFRB
  36. ↑ mit dem Fusionsgen FIP1L1-PDGFRA
  37. ↑ FDA infopage Gleevec (Imatinib Mesylate), speziell Regulatory history including approval letters and reviews from Drugs@FDA
  38. ↑ Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR) Glivec (pdf) der Europäischen Arzneimittelagentur.
  39. ↑ Zulassung für die Kombinationstherapie mit Capecitabin (Xeloda®) bei Patientinnen mit HER2/neu-positiven Brustkrebs, die bereits eine vorangegangene Therapie mit Anthracyclinen, Taxanen und Trastuzumab (Herceptin®) hinter sich gebracht haben (FDA Approves Tykerb for Advanced Breast Cancer Patients)
  40. ↑ Zulassungsinformtion der Europäischen Arzneimittelagentur.
  41. ↑ U.S. FDA APPROVES ANTICANCER AGENT LENVIMA™ (LENVATINIB MESYLATE) AS TREATMENT FOR RADIOACTIVE IODINE-REFRACTORY DIFFERENTIATED THYROID CANCER, PM Eisai vom 16. Februar 2015.
  42. ↑ EISAI RECEIVES EUROPEAN COMMISSION APPROVAL OF ANTICANCER AGENT LENVIMA® FOR TREATMENT OF ADVANCED THYROID CANCER REFRACTORY TO RADIOACTIVE IODINE, PM Eisai vom 1. Juni 2015.
  43. ↑ Drugs@FDA: Rydapt. Food and Drug Administration (FDA), 28. April 2017, abgerufen am 15. März 2023.
  44. ↑ Rydapt: European Public Assessment Report (EPAR). Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), 23. September 2022, abgerufen am 15. März 2023.
  45. ↑ FDA approves neratinib for extended adjuvant treatment of early stage HER2-positive breast cancer, PM FDA, abgerufen am 27. Oktober 2019.
  46. ↑ Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, EPAR der EMA, abgerufen am 27. Oktober 2019.
  47. ↑ Zulassung durch die FDA bei CML in chronischer oder akzelerierter Phase und Imatinib-Unverträglichkeit oder -Unwirksamkeit, FDA Grants Accelerated Approval to Nilotinib (Tasigna) to Treat Leukemia (Memento vom 1. März 2009 im Internet Archive)
  48. ↑ Tasigna: European Public Assessment Report (EPAR). Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), 26. Oktober 2022, abgerufen am 15. März 2023.
  49. ↑ Drugs@FDA: Ofev. Food and Drug Administration (FDA), 15. Oktober 2014, abgerufen am 15. März 2023.
  50. ↑ Vargatef: European Public Assessment Report (EPAR). Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), 7. Dezember 2021, abgerufen am 15. März 2023.
  51. ↑ Ofev: European Public Assessment Report (EPAR). Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), 26. April 2022, abgerufen am 15. März 2023.
  52. ↑ Drugs@FDA: Tagrisso. Food and Drug Administration (FDA), 13. November 2015, abgerufen am 15. März 2023.
  53. ↑ Tagrisso: European Public Assessment Report (EPAR). Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), 29. November 2022, abgerufen am 15. März 2023.
  54. ↑ Drugs@FDA: Votrient. Food and Drug Administration (FDA), 19. Oktober 2009, abgerufen am 15. März 2023.
  55. ↑ Votrient: European Public Assessment Report (EPAR). Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), 8. November 2021, abgerufen am 15. März 2023.
  56. ↑ Drugs@FDA: Iclusig. Food and Drug Administration (FDA), 14. Dezember 2012, abgerufen am 15. März 2023.
  57. ↑ Iclusig: European Public Assessment Report (EPAR). Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), 21. Oktober 2022, abgerufen am 15. März 2023.
  58. ↑ Drugs@FDA: Stivarga. Food and Drug Administration (FDA), 25. Februar 2013, abgerufen am 15. März 2023.
  59. ↑ Stivarga: European Public Assessment Report (EPAR). Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), 8. März 2023, abgerufen am 15. März 2023.
  60. ↑ Martin Kaul, Peter End, Maciej Cabanski, et al: Remibrutinib (LOU064): A selective potent oral BTK inhibitor with promising clinical safety and pharmacodynamics in a randomized phase I trial. In: Clinical and Translational Science. Band 14, Nr. 5, September 2021, S. 1756–1768, doi:10.1111/cts.13005, PMID 33834628, PMC 8504815 (freier Volltext).
  61. ↑ Drugs@FDA: Jakafi. Food and Drug Administration (FDA), 16. November 2011, abgerufen am 15. März 2023.
  62. ↑ Drugs@FDA: Opzelura. Food and Drug Administration (FDA), 21. September 2021, abgerufen am 15. März 2023.
  63. ↑ Jakavi: European Public Assessment Report (EPAR). Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), 17. Januar 2023, abgerufen am 15. März 2023.
  64. ↑ CHMP summary of positive opinion for Opzelura. Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), 23. Februar 2023, abgerufen am 15. März 2023.
  65. ↑ Drugs@FDA: Nexavar. Food and Drug Administration (FDA), 1. Dezember 2005, abgerufen am 15. März 2023.
  66. ↑ Nexavar: European Public Assessment Report (EPAR). Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), 6. Dezember 2022, abgerufen am 15. März 2023.
  67. ↑ Drugs@FDA: Sutent. Food and Drug Administration (FDA), 26. Januar 2006, abgerufen am 15. März 2023.
  68. ↑ Sutent: European Public Assessment Report (EPAR). Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), 13. August 2021, abgerufen am 15. März 2023.
  69. ↑ Drugs@FDA: Xeljanz. Food and Drug Administration (FDA), 6. November 2012, abgerufen am 15. März 2023.
  70. ↑ Xeljanz: European Public Assessment Report (EPAR). Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), 4. Oktober 2022, abgerufen am 15. März 2023.
  71. ↑ Drugs@FDA: Caprelsa. Food and Drug Administration (FDA), 6. April 2011, abgerufen am 15. März 2023.
  72. ↑ Caprelsa: European Public Assessment Report (EPAR). Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), 9. März 2023, abgerufen am 15. März 2023.
  73. ↑ Drugs@FDA: Brukinsa. Food and Drug Administration (FDA), 14. November 2019, abgerufen am 15. März 2023.
  74. ↑ Brukinsa: European Public Assessment Report (EPAR). Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), 13. Februar 2023, abgerufen am 15. März 2023.

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