Konzepte zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke

Konzepte zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke ermöglichen es, dem Gehirn für therapeutische Zwecke Wirkstoffe zuzuführen. Die Blut-Hirn-Schranke ist eine dynamische Grenzfläche, die über Influx (Zufluss, wörtlich: Einströmen) und Efflux (Abfluss) kontrolliert, welche Nährstoffe, Arzneistoffe, Drogen, Xenobiotika und sonstige Verbindungen dem Gehirn zugeführt werden können. Dadurch gewährleistet sie dem Zentralnervensystem (ZNS) ein optimales Milieu.

Ihre Schutzfunktion macht die Blut-Hirn-Schranke jedoch auch zu einer Barriere für viele potenzielle Wirkstoffe und vereitelt so deren Einsatz in medikamentösen Therapien. Etwa 98 % der potenziellen Neuropharmaka scheitern daran. So lassen sich nur relativ wenige neurologische und psychiatrische Erkrankungen wie beispielsweise affektive Störungen wie Depressionen, Epilepsie oder chronische Schmerzen mit kleinen lipophilen Wirkstoffen behandeln.

Dagegen gibt es keine Therapie für neurodegenerative Erkrankungen wie die Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington und die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS). Für Gehirntumoren, Schlaganfälle, Rückenmarksverletzungen und Schädel-Hirn-Traumata sind keine effektiven medikamentösen Therapien bekannt. Auch bei im Kindesalter auftretenden Syndromen wie Autismus, lysosomalen Speicherkrankheiten, dem Fragiles-X-Syndrom oder Ataxie stellt die Blut-Hirn-Schranke eine Barriere dar, die bisherige medikamentöse Therapieansätze verhindert. Selbst bei Erkrankungen wie Multipler Sklerose kann die Progression der Erkrankung im Zentralnervensystem nicht gestoppt werden, da die verabreichten Medikamente nur in der Peripherie wirken. Prinzipiell könnten viele dieser Erkrankungen mit Wirkstoffen, beispielsweise auf Basis von Enzymen, Genen oder biotechnologisch hergestellten Proteinen, behandelt werden – wenn sie die Blut-Hirn-Schranke überwinden könnten. Eine Therapie ist aber nur möglich, wenn diese Substanzen in ausreichender, das heißt therapeutisch wirksamer Konzentration auch an den Wirkort – also das Zentralnervensystem – gelangen können. Es wird daher seit Jahrzehnten intensiv an Methoden geforscht, die einen Wirkstofftransport in das Gehirn unter Umgehung oder – idealerweise selektiver – Öffnung der Blut-Hirn-Schranke ermöglichen sollen. Eine Reihe von Strategien zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke wurde dabei entwickelt oder befindet sich noch im Entwicklungsstadium.

1. ↑ A. Tsuji: Small Molecular Drug Transfer across the Blood-Brain Barrier via Carrier-Mediated Transport Systems. In: NeuroRx 2, 2005, S. 54–62. PMID 15717057 (Review).
2. 1 2 W. M. Pardridge: Blood-brain barrier drug targeting: the future of brain drug development. (Memento vom 18. April 2009 im Internet Archive) In: Mol Interv 3, 2003, S. 90–105. PMID 14993430 (Review).
3. ↑ A. Ajay u. a.: Designing libraries with CNS activity. In: J Med Chem 42, 1999, S. 4942–4951. PMID 10585204.
4. ↑ A. K. Ghose: A knowledgebased approach in designing combinatorial or medicinal chemistry libraries for drug discovery. 1. A qualitative and quantitative characterization of known drug databases. In: J Comb Chem 1, 1999, S. 55–68. PMID 10746014.
5. ↑ W. W. Pardridge: The blood-brain barrier: bottleneck in brain drug development. In: NeuroRx 2, 2005, S. 3–14. PMID 15717053 (Review).
6. ↑ N. Vykhodtseva u. a.: Progress and problems in the application of focused ultrasound for blood-brain barrier disruption. In: Ultrasonics, 48, 2008, S. 279–296. PMID 18511095.
7. ↑ D. J. Begley: Delivery of therapeutic agents to the central nervous system: the problems and the possibilities. In: Pharmacol Ther, 104, 2004, S. 29–45. PMID 15500907 (Review).
8. ↑ W. M. Pardridge: Why is the global CNS pharmaceutical market so under-penetrated? In: Drug Discovery Today, 7, 2002, S. 5–7. PMID 11790589.
9. ↑ A. G. de Boer, P. J. Gaillard: Strategies to improve drug delivery across the blood-brain barrier. In: Clin Pharmacokinet, 46, 2007, S. 553–576. PMID 17596102 (Review).
10. ↑ A. G. de Boer und P. J. Gaillard: Drug targeting to the brain. In: Annu Rev Pharmacol Toxicol, 47, 2007, S. 323–355. PMID 16961459 (Review).