Bis 1945

Die Strecke entstand zwischen 1877 und 1882 (näheres zur Baugeschichte siehe im Artikel Kanonenbahn). Ziel war es, eine direkte und militärisch nutzbare Verbindung zur französischen Grenze unter Umgehung der Ballungsräume zu errichten. Der Abschnitt Berlin–Blankenheim war dabei der längste Neubauabschnitt der Kanonenbahn ohne Nutzung bereits vorhandener Strecken. Die Trasse war so gewählt, dass größere Städte umfahren wurden.

Am 15. April 1879 ging die Strecke vom heutigen Bahnhof Berlin-Grunewald bis Blankenheim zunächst für den Güterverkehr, am 15. Mai des gleichen Jahres auch für den Personenverkehr in Betrieb. In den ersten Betriebsjahren wurden die Züge auf die Berliner Ringbahn geleitet, die Personenzüge begannen und endeten in Berlin zunächst bis 1882 im Dresdener Bahnhof. Der Güterverkehr wurde teilweise in den Nordbahnhof an der Bernauer Straße, teilweise auch zum Niederschlesisch-Märkischen Bahnhof geführt.

Im Jahr 1882 ging der Bahnhof Charlottenburg in Betrieb, die Züge wurden nun über diesen auf die Berliner Stadtbahn geleitet. Zwischen dem heutigen Bahnhof Berlin-Wannsee und der Kreuzung mit der Bahnstrecke Berlin–Magdeburg bei Kohlhasenbrück verlief die Strecke parallel zur 1874 eröffneten Wannseebahn auf eigenen Gleisen. Der Abschnitt von Charlottenburg bis dorthin bot eine zusätzliche Verbindung von der Stadtbahn mit der Berlin-Potsdam-Magdeburger Eisenbahn.

Die Lage abseits der Ballungsräume erwies sich von Anfang an als Nachteil für die Kanonenbahn, die nur auf wenigen Abschnitten die ihr zugedachte Bedeutung erlangen konnte. Für den Fernverkehr von Berlin in Richtung West- bzw. Südwestdeutschland spielten immer die Verbindungen über Magdeburg bzw. Halle/Leipzig eine größere Rolle.

1890 ging mit der Strecke von Calbe nach Bernburg die erste Zweigstrecke der Bahn in Betrieb, 1920 folgte die Bahnstrecke Klostermansfeld–Wippra. 1923 wurde die Verbindung von Wiesenburg nach Roßlau eröffnet, wo Anschluss an bestehende Strecken über Dessau in Richtung Süden entstand. Damit wurde der Abschnitt Berlin–Wiesenburg aufgewertet; Wiesenburg–Güsten verlor jedoch an Bedeutung, da neben der Strecke über Magdeburg nun auch die Verbindung über Dessau zur Verfügung stand. Obwohl die Strecke Berlin–Blankenheim bahnintern als einheitliche Strecke betrachtet wurde und bis heute wird, war durchgehender Personenverkehr dort vor allem seit 1923 die Ausnahme.

Im Jahr 1924 ging der große Verschiebebahnhof in Seddin in Betrieb. Das Projekt war bereits vor dem Ersten Weltkrieg in Angriff genommen worden. Vor allem für den Güterverkehr entstanden Verbindungskurven von Seddin zur Umgehungsbahn von Jüterbog nach Nauen und eine neue Strecke von Michendorf nach Großbeeren an der Anhalter Bahn.

1928 wurden zwischen Nikolassee und Wannsee, 1937 zwischen Grunewald und Nikolassee die Vorort- und Ferngleise getrennt. 1928 entstand an den Vorortgleisen zwischen Charlottenburg und Grunewald, die dort eine deutlich von den Ferngleisen entfernte Streckenführung aufweisen, am Schnittpunkt mit der Ringbahn der neue Umsteigebahnhof Ausstellung (heute Bahnhof Berlin Westkreuz).

Zwischen 1945 und 1990

Nach Ende des Zweiten Weltkriegs wurde das zweite Streckengleis als Reparationsleistung an die Sowjetunion abgebaut. In den Folgejahren machten sich die Folgen der deutschen Teilung bemerkbar. Es verblieb aber zunächst durchgehender Verkehr nach West-Berlin auf der Strecke.

Ende der 1950er Jahre wurde das letzte Teilstück des Berliner Außenrings zwischen Potsdam und Saarmund gebaut, das die Kanonenbahn zwischen Rehbrücke und Wilhelmshorst kreuzte. Es entstand der Haltepunkt Bergholz als Umsteigepunkt im Personenverkehr, der am 18. August 1958 eröffnet wurde. Für den Güterverkehr wurde eine Verbindungskurve zum westlichen Außenring gebaut. Die Kanonenbahn wurde zwischen Berlin und Wiesenburg nach und nach wieder zweigleisig ausgebaut, bereits 1951 erhielt der Abschnitt zwischen Belzig und Wiesenburg wieder das zweite Gleis.

1961 wurde der Abschnitt Drewitz (heute Potsdam Medienstadt Babelsberg) – Berlin-Wannsee infolge des Mauerbaus für den Personenverkehr geschlossen. Für den Güterverkehr blieb dieser Abschnitt weiterhin in Betrieb. Die Transitzüge von Berlin in die Bundesrepublik fuhren fortan über Potsdam Stadt.

In den 1980er Jahren war ein Ausbau der Verbindung als Alternativroute zur überlasteten Strecke über Bitterfeld und Naumburg vor allem für den Güterverkehr geplant. Bereits 1979/80 war der Abschnitt zwischen Wiesenburg und Nedlitz zweigleisig ausgebaut worden. Eine Elektrifizierung war vorgesehen, im Bereich Güterglück und Blankenheim Trennungsbahnhof waren bereits Fahrleitungsmasten gesetzt worden. Die Arbeiten wurden jedoch nicht fortgeführt. In Güsten sollten im Zusammenhang mit der ebenfalls geplanten Elektrifizierung der Strecke von Dessau nach Aschersleben ein Bahnstromwerk und ein Umformerwerk entstehen. Nur der Rangierbahnhof in Seddin wurde 1982 vom Berliner Außenring aus über Michendorf an das elektrische Netz angeschlossen.

Seit 1990

Erst Anfang der 1990er Jahre erfolgte die Elektrifizierung des Streckenabschnitts Seddin–Wiesenburg. In Vorbereitung des ICE-Verkehrs nach Berlin wurden die Teilstrecke Berlin Zoologischer Garten–Wannsee–Seddin elektrifiziert sowie die Teilstrecke Wiesenburg–Güterglück zweigleisig wiederhergestellt und elektrifiziert, so dass der Abschnitt Güterglück–Berlin ab 3. Juli 1993 durchgehend zweigleisig zur Verfügung stand. Er diente während der Bauarbeiten auf der Bahnstrecke Berlin–Magdeburg bis zum 14. Dezember 1995 dem ICE- und Intercity-Verkehr. Hierfür wurden einige Abschnitte für eine Höchstgeschwindigkeit von 160 km/h ertüchtigt.

Anschließend erlebte der Abschnitt Wiesenburg–Güsten einen schnellen Niedergang. 1998 wurden die Regionalbahnen zwischen Barby und Güsten eingestellt und stattdessen nach Magdeburg geführt. Zum Einsatz kam die Baureihe 628 als Ersatz für die Garnituren aus 204 und einem Wagen. Es verblieben noch ein Interregio von Berlin über Wernigerode nach Aachen und ein Wochenendausflugszug Berlin–Wernigerode. 1999 wurden diese Züge gestrichen bzw. umgeleitet. Auf dem Abschnitt Barby–Güsten fand keinerlei Verkehr statt. Die Führung der Regionalbahnen nach Magdeburg ergab nicht den gewünschten Erfolg. 2002 wurden sie bis auf zwei Zugpaare an den Wochenenden und am 13. Dezember 2003 ganz eingestellt. Zeitgleich wurde auch der Güterverkehr zwischen Wiesenburg und Güterglück auf die Strecke Brandenburg–Magdeburg verlegt. Für ein Jahr verkehrte noch ein Ausflugszug nach Wernigerode auf dieser Strecke, bevor am 11. Dezember 2004 endgültig der Verkehr eingestellt wurde.

Im April 2004 beantragte DB Netz die dauerhafte Betriebseinstellung der Streckenabschnitte Calbe (Saale) West–Güsten und Wiesenburg (Mark)–Güterglück–Barby einschließlich der Verbindungskurve zum Güterbahnhof Güterglück. Im gleichen Jahr bewilligte das Eisenbahn-Bundesamt diese Anträge. Den Rückbau der Gleisanlagen im Streckenabschnitt Calbe (Saale) West–Güsten beantragte die DB Netz schließlich im Oktober 2012.

Seitdem ist nahezu die gesamte Strecke von Wiesenburg bis Güsten stillgelegt. Lediglich zwei kurze Abschnitte bei Barby und Calbe dienen noch lokalem Güterverkehr bzw. einer Regionalbahnlinie. Am 29. August 2012 wurde der noch im Güterverkehr betriebene Abschnitt Barby–Abzweig Tornitz aus Kostengründen zur Übernahme durch andere Eisenbahninfrastrukturunternehmen beziehungsweise zur Stilllegung ausgeschrieben. In der Nähe von Güsten musste die Strecke bereits der heutigen A 36 weichen. Der Bahnhof Güsten mit seinem einstigen Betriebswerk ist erheblich zurückgebaut worden.

Zwischen Dezember 2011 und Dezember 2012 waren die Fernbahngleise zwischen Berlin-Grunewald und Berlin-Wannsee vollgesperrt, um diese sowie acht Eisenbahnüberführungen zu erneuern. Die Kosten hierfür beliefen sich auf 23 Millionen Euro. Im darauffolgenden Jahr wurden auch die Überführungen der parallel verlaufenden S-Bahn in diesem Abschnitt erneuert, hierfür waren weitere 13 Millionen Euro veranschlagt. Mit Freigabe der erneuerten S-Bahnbrücke über die Spanische Allee am 4. August 2014 fanden die Arbeiten des Projekts „Grunderneuerung S7 West“ ihr Ende.

Am 22. Dezember 2014 ging der neue Haltepunkt Calbe (Saale) Stadt in Betrieb. Er wurde gebaut, um die Nachfrage auf der Strecke zu erhöhen. Die Kosten dafür betrugen 160.000 Euro.

Auf dem Südteil der Strecke plant die DB Netz, die Steuerung im ESTW Sandersleben zu bündeln. Davon betroffen sind vorerst nur die Bahnhöfe Klostermansfeld und Helbra.

Mit Bundes- und Landesmitteln ist in den nächsten Jahren eine Modernisierung einschließlich barrierefreiem Ausbau der Station Wilhelmshorst geplant.

Um eine direkte Verbindung zwischen Bernburg und Magdeburg ohne Kopfmachen in Calbe (Saale) Ost herzustellen, ist langfristig der Neubau der Verbindungskurve Calbe zur Bahnstrecke Magdeburg–Halle geplant. Dieser wurde aber aus Kostengründen zurückgestellt.

Das Land Sachsen-Anhalt prüft auch eine Reaktivierung des Abschnitts Barby–Güterglück zur Entlastung des Knotens Magdeburg. Der Streckenabschnitt wurde auf Wunsch des Landes in den Entwurf des Angebotskonzepts zum Deutschland-Takt aufgenommen, um die Elbequerungen in Magdeburg zu entlasten und vor dem Hintergrund der Elbehochwasser-Katastrophen eine Redundanz zu schaffen. Ferner gibt es Überlegungen, die Regional-Express-Linie RE 13 nicht mehr über Gommern, sondern über Schönebeck, Barby und Güterglück zu führen. Die bisherige schlechte ÖPNV-Erschließung des Gesamtraums Barby würde sich deutlich verbessern.