Frühe Karriere (1985–1993)

Jovovichs Mutter unterstützte sie bei dem Vorhaben, Schauspielerin zu werden, und so wurde Jovovich im Jahr 1985 bei einer professionellen Schauspielschule in Kalifornien eingeschrieben. 1988 spielte sie ihre erste professionelle Rolle in dem Fernsehfilm The Night Train to Kathmandu als Lily McLeod. Im selben Jahr hatte sie eine kleine Rolle als Samantha Delongpre in dem Kinofilm Two Moon Junction. Daraufhin folgten Rollen in den Fernsehserien Paradise (1988), in der vierten Staffel von Eine schrecklich nette Familie (1989) und Parker Lewis – Der Coole von der Schule (1990). Ein Jahr später erhielt sie eine Hauptrolle in Rückkehr zur blauen Lagune. In der Presse wurde sie aus diesem Grund als slawische Brooke Shields bezeichnet, die der Star im Originalfilm Die blaue Lagune war. Milla Jovovich wurde für den Film im Jahr 1992 für den Young Artist Award wie auch für den Negativ-Filmpreis Goldene Himbeere nominiert.

1992 spielte sie an der Seite von Christian Slater in der Komödie Kuffs und ergatterte eine kleine Rolle in der Filmbiografie Chaplin. Im Jahr danach spielte sie in dem Kultfilm Dazed and Confused als Michelle Burroughs die Freundin von Pickford (Shawn Andrews), der während der Dreharbeiten auch im echten Leben zu ihrem Freund wurde.

Der Durchbruch (1997–2001)

1997 heiratete sie Luc Besson, den Regisseur des Science-Fiction-Filmes Das fünfte Element, in dem Jovovich in der weiblichen Hauptrolle neben Bruce Willis und Gary Oldman ihren Durchbruch schaffte. Für die Rolle hatte Jovovich eine Aliensprache mitentwickelt und gelernt. Außerdem trug sie ein Kostüm, das als „ACE-bandage“-Kostüm bekannt wurde. Das Kostüm bestand aus einem offenherzigen Ganzkörperanzug aus medizinischen Bandagen und wurde von Jean Paul Gaultier gestaltet. Der Film war der Eröffnungsfilm beim Cannes Film Festival und spielte insgesamt 263 Millionen US-Dollar ein. Jovovich wurde für den Film für den Blockbuster Entertainment Award, den Saturn Award, den MTV Movie Award (für die Beste Kampfszene) und den Negativpreis die Goldene Himbeere nominiert. In einem Interview im Jahr 2003 verriet sie, dass die Rolle der Leeloo ihre Lieblingsrolle war.

1998 hatte sie eine Rolle in Spike Lees Drama Spiel des Lebens, in dem sie die misshandelte Prostituierte Dakota Burns spielte. 1999 war Jovovich im Musikvideo If you can’t say no von Lenny Kravitz zu sehen. Im selben Jahr verkörperte sie unter der Regie von Luc Besson die französische Nationalheldin und Heilige Johanna von Orleans in dem gleichnamigen Film. Im Jahr 1999 wurde die Ehe mit Besson wieder geschieden. Obwohl sie für den Film insgesamt gute Kritiken erhielt, wurde sie auch für diese Rolle für die Goldene Himbeere nominiert.

Im Jahr 2000 spielte sie in Wim Wenders’ Thriller The Million Dollar Hotel die Eloise. Der Film basiert auf einem Drehbuch von Bono der Band U2 und Nicholas Klein. Jovovich sang auch einige Lieder des Soundtracks zu dem Film. Danach spielte sie die Barbesitzerin Lucia in dem britischen Western Das Reich und die Herrlichkeit (2000) und die teuflische Katinka in der Komödie Zoolander (2001).

Internationaler Erfolg (ab 2002)

2002 war Jovovich der Star in dem Film Resident Evil, basierend auf der gleichnamigen Videospielreihe. Sie spielte die Alice und kämpfte gegen Zombies und die teuflische Umbrella Corporation. Sie nahm die Rolle an, weil ihr Bruder und sie Fans der Videospielreihe waren. Außer einer Szene, in der sie auf eine Zementplattform springen musste, machte sie alle Stunts in dem Film selbst. Vor dem Film trainierte sie Karate, Kickboxen und weitere Kampfsportarten. Der Film war mit einem Einspielergebnis von 102 Millionen US-Dollar ein großer kommerzieller Erfolg. Sie übernahm auch die Hauptrolle in den weiteren Teilen der Filmreihe.

Die Model- und Werbearbeit gab Jovovich die notwendige finanzielle Sicherheit, um sich einige Freiheiten bei ihrer Filmwahl zu verschaffen. Von Kritikern gelobte Filme wie No Good Deed und Dummy wurden zumeist nur auf Filmfestivals gezeigt und auf DVD veröffentlicht. Die Rolle der Fangora in Dummy gab Jovovich die Möglichkeit mit dem Oscar-Gewinner Adrien Brody zu drehen, der bereits vor dem Film ein Freund von ihr war.

2003 tauchte Jovovich auf dem Soundtrack zum Film Underworld mit dem Titel Rocket Collecting auf.

2004 schlüpfte Jovovich wieder in die Rolle der Alice in der Fortsetzung zu Resident Evil namens Resident Evil: Apocalypse. Für die Rolle musste sie täglich drei Stunden trainieren, in den drei Monaten vor dem Film hatte sie Schieß- und Kampftraining. Die Fortsetzung erhielt schlechtere Kritiken als der erste Teil, hatte aber einen größeren kommerziellen Erfolg. Im folgenden Jahr war sie in einem Remake von Gore Vidals Caligula als Drusilla, Schwester von Caligula, zu sehen. 2006 war sie in dem Science-Fiction Ultraviolet zu sehen. Sie spielte als Violet Song jat Shariff die Hauptrolle in diesem Action-Film, in dem sie viele Kampfszenen zu bewältigen hatte. Im selben Jahr war sie zusammen mit dem englischen Schauspieler und DJ Matt Maurice auch der Star in dem Kinofilm Kaliber 45 als Kat, eine von Rache getriebene Freundin eines Waffen- und Drogendealers.

Den dritten Teil der Resident-Evil-Reihe, Resident Evil: Extinction, drehte Jovovich im Jahr 2007. Der Film spielte am Eröffnungswochenende in den Vereinigten Staaten bereits 24 Millionen US-Dollar ein. Aufgrund der schlechten Kritiken der ersten beiden Filme wurde der dritte Teil vor dem offiziellen Kinostart keinen Filmkritikern vorgeführt.

2009 kam der Spielfilm A Perfect Getaway in die Kinos, in dem Jovovich zusammen mit Kiele Sanchez, Timothy Olyphant, und Steve Zahn vor der Kamera stand. Sie spielte den weiblichen Teil eines frisch verheirateten Pärchens in den Flitterwochen. Danach spielte sie Lucetta, die Frau eines inhaftierten Brandstifters neben Robert De Niro in Stone (2010). Die Dreharbeiten starteten im Mai 2009 und fanden in der 2007 geschlossenen Southern Michigan Correctional Facility in Jackson, Michigan statt. Im Science-Fiction-Thriller Die vierte Art spielte sie die Dr. Abigail Tyler. Der Film ist im Stil eines Mockumentary gehalten. Von den Filmmachern wird behauptet, dass der Film angeblich auf wahren Begebenheiten beruht, die von Tonband- und Filmaufnahmen gestützt werden, die von der Psychologin Dr. Abigail Tyler und ihren Patienten von Geschehnissen im Oktober 2000 in Nome, Alaska gemacht wurden.

Im November 2009 veröffentlichte Jovovich zusammen mit Puscifer das Musikvideo The Mission, in dem sie singt. Gleichzeitig veröffentlichte Puscifer die EP C Is For (Please Insert Sophomoric Genitalia Reference Here), auf der sich das Lied befindet.

2010 kehrte Jovovich als Alice im vierten Teil der Resident-Evil-Saga zurück. Resident Evil: Afterlife, von ihrem Ehemann Paul W. S. Anderson produziert, wurde als erster Film der Reihe komplett in 3D gedreht. Außerdem ist sie neben Juno Temple, William H. Macy, Mary Steenburgen und Tim McGraw in Dirty Girl zu sehen, der am 12. September 2010 auf dem Toronto International Film Festival Premiere feierte.

2011 war Jovovich als Milady de Winter in Die drei Musketiere zu sehen, der ebenfalls von ihrem Ehemann produziert und inszeniert wurde. Neben Konstantin Jurjewitsch Chabenski und Ivan Urgant spielt sie eine weitere Hauptrolle in der russischen Beziehungskomödie Vykrutasy, die am 17. Februar 2011 in Russland Premiere feierte.

2012 folgte mit Resident Evil: Retribution ein weiterer Teil der Resident-Evil-Saga. Erneut übernahm ihr Ehemann die Regie. Im Folgejahr trat sie nicht als Schauspielerin in Erscheinung, seit 2014 spielt sie in jedem Jahr in mindestens einem Film mit. 2016 spielte sie im letzten Teil der Resident-Evil-Reihe abermals die Hauptrolle und vollendete diese als Protagonistin in allen sechs Teilen.

Alben

• 1994: The Divine Comedy
• 1998: The People Tree Sessions

Singles

• 1994: Gentleman Who Fell
• 1994: Bang Your Head
• 1994: It's Your Life