Strukturformel
Allgemeines
Name 4-Fluorbenzonitril
Andere Namen
  • 4-Cyanofluorbenzol
  • 1-Cyano-4-fluorbenzol
  • p-Fluorbenzonitril
  • PFBN
Summenformel C7H4FN
Kurzbeschreibung

farblose bzw. hellgelbe bis gelbe Kristallklumpen bzw. Nadeln

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 1194-02-1
EG-Nummer 214-784-9
ECHA-InfoCard 100.013.441
PubChem 14517
ChemSpider 13861
Wikidata Q70381706
Eigenschaften
Molare Masse 121,11 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Dichte

= 1,1070 g·cm−3 bei 55 °C

Schmelzpunkt
Siedepunkt

188 °C bei 1000 hPa

Löslichkeit

wenig löslich in Wasser, löslich in Toluol, Dimethylsulfoxid und in den meisten organischen Lösungsmitteln

Brechungsindex

1,4925 (55 °C, 589 nm)

Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung

Gefahr

H- und P-Sätze H: 228​‐​302​‐​312​‐​332
P: 210​‐​280
Toxikologische Daten
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. Brechungsindex: Na-D-Linie, 20 °C

4-Fluorbenzonitril weist neben einer aromatische Nitrilgruppe ein Fluoratom in 4-Stellung (para-ständig) auf und dient als Ausgangsstoff für Pestizide, pharmazeutische Wirkstoffe, Flüssigkristalle und Pigmente.

Vorkommen und Darstellung

Für 4-Fluorbenzonitril wurden eine Vielzahl von Syntheserouten entwickelt, die auf dem Halogenaustausch (Cl, Br, I → F), dem Austausch Halogen gegen Nitril (Br → CN) oder auf der Umwandlung einer para-ständigen Carbonyl- oder Carboxygruppe zur Cyanogruppe beruhen.

4-Fluorbenzonitril durch Halogenaustausch

So entsteht p-Fluorbenzonitril durch den Austausch Cl gegen F im Sinne einer nucleophilen aromatischen Substitution an einem elektronenarmen Aromaten, wie 4-Chlorbenzonitril, mit Kaliumfluorid KF in 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon DMEU bei 290 °C in einem druckfesten Reaktor in 91 %iger Ausbeute.

Ausgehend von dem sehr effizient aus Fluorbenzol mit Brom in Gegenwart katalytischer Mengen Eisen(III)-chlorid bei tiefen Temperaturen zugänglichen 4-Bromfluorbenzol (>97 % Ausbeute bei >99 % Reinheit), kann 4-Fluorbenzonitril durch Umsetzung mit Acetoncyanhydrin in Gegenwart von Palladium(II)-acetat Pd(OAc)2, dem zweizähnigen Chelatliganden 1,5-Bis(diphenylphosphanyl)pentan dpppe und dem Diamin Tetramethylethylendiamin TMEDA hergestellt werden (98 % Ausbeute).

Auf ähnliche Weise entsteht PFBN aus 4-Bromfluorbenzol mit Natriumcyanid als Cyanquelle unter Palladiumkatalyse (Pd0/t-Bu3P) in einem Acetonitril-THF-Gemisch in 97 %iger Ausbeute.

4-Fluorbenzonitril aus 4-Fluorbenzaldehyd

4-Fluorbenzaldehyd – aus 4-Chlorbenzaldehyd durch Halogenaustausch in 75 %iger Ausbeute erhältlich  – kann in wässrigem Ammoniak mit 2-Iodoxybenzoesäure IBX über das intermediär gebildete Imin in einer Ausbeute von 92 % direkt zu 4-Cyanofluorbenzol oxidiert werden.

In einer Eintopfreaktion in dem „grünen“ Lösungsmittel Glycerin reagiert 4-Fluorbenzaldehyd mit Hydroxylaminhydrochlorid bei 90 °C über das intermediär gebildete Oxim in 83 %iger Ausbeute zu 4-Fluorbenzonitril. In DMSO als Lösungsmittel wird PFBN in 95 %iger Ausbeute erhalten.

4-Fluorbenzonitril aus 4-Fluorbenzamid

Die Umwandlung einer para-ständigen Carboxygruppe in eine Nitrilgruppe verläuft quantitativ durch Dehydratisierung von 4-Fluorbenzamid mit einem Kupfersalz in Toluol bei 100 °C mit dem Silylierungsreagenz N-Methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamid MSTFA CF3CON(CH3)Si(CH3)3.

Als Nebenprodukte entstehen N-Methyltrifluoracetamid CF3CONHCH3 und Hexamethyldisiloxan (CH3)3SiOSi(CH)3.

4-Fluorbenzonitril aus anderen Ausgangsstoffen

Weitere Alternativrouten mit anderen Reaktanden sind in der Literatur beschrieben, wie z. B. aus 4-Fluorbenzylalkohol durch Oxidation mit dem Nitroxid-Radikal TEMPO zum 4-Fluorbenzaldehyd und dessen Umsetzung mit Iod I2 und wässrigem Ammoniak NH3 in 99 %iger Ausbeute.

Eigenschaften

Reines 4-Fluorbenzonitril ist ein weißer bis gelber kristalliner Feststoff, der sich wenig in Wasser, aber in vielen organischen Lösungsmitteln löst. Der Geruch von PFBN wird als unangenehm beschrieben.

Anwendungen

Die Synthese von Diarylethern und -thioethern mit para-ständiger Cyanogruppe gelingt praktisch quantitativ durch Umsetzung von 4-Fluorbenzonitril mit substituierten Phenolen in Acetonitril in Gegenwart von Kaliumfluorid auf basischem Aluminiumoxid und dem Kronenether 18-Krone-6.

Die Diaryletherbildung von PFBN mit dem Natriumsalz des p-Kresols und anschließende Hydrierung der Cyano- zur Aminomethylgruppe liefert den variablen Molekülteil des Pyrazol-Insektizids Tolfenpyrad.

Stäbchenförmige flüssigkristalline Fluorphenylpyrimidine mit hoher chemischer und thermischer Stabilität und Lichtbeständigkeit sind aus 4-Fluorbenzonitril durch mehrstufige Synthese zugänglich.

Die Verbindungen bilden niederviskose nematische Mesophasen in einem breiten Temperaturbereich und eignen sich zum Einsatz in LC-Displays.

Reaktion von 4-Fluorbenzonitril mit p-Toluidin erzeugt 4,4‘-Dicyano-4‘‘-methyltriphenylamin, dessen Cyanogruppen zur entsprechenden aromatischen Dicarbonsäure hydrolysiert und mit aromatischen Diaminen zu Polyamiden polykondensiert wird.

Die erhaltenen Polymeren besitzen interessante Eigenschaften als blauemittierende elektrochrome Materialien.

Intensive blaue Fluoreszenz zeigt das s-Triazin-Pigment 2,4,6-Tris(4-fluorophenyl)-1,3,5-triazin (TFPT), das aus dem aus 4-Fluorbenzonitril und Schwefeltrioxid SO3 gebildeten Addukt durch Umsetzung mit 4-Fluorbenzamidin-hydrochlorid zugänglich ist.

Nanopartikel, die solche fluoreszierende Triazinpigmente enthalten, sind biokompatibel und können zu Bildgebung in lebenden Zellen genutzt werden.

Die wichtigste Verwendung von 4-Fluorbenzonitril ist als Synthesebaustein für den Aromatasehemmer Letrozol (FemaraR), der zur Behandlung von Brustkrebs bei Frauen nach den Wechseljahren eingesetzt wird.

Der vorgeschlagene Synthese- und Aufarbeitungsprozess soll Letrozol in hoher Ausbeute und Reinheit liefern, mit möglichst geringen Verunreinigungen durch das im ersten Schritt der Umsetzung mit 1,2,4-Triazol entstehenden 1,3,4-Triazolylisomer.

Einzelnachweise

  1. 1 2 3 4 5 6 Datenblatt 4-Fluor-benzonitril bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 18. August 2019 (PDF).
  2. ↑ Eintrag zu 4-Fluorobenzonitrile bei TCI Europe, abgerufen am 18. August 2019.
  3. 1 2 3 4 William M. Haynes: CRC Handbook of Chemistry and Physics, 96th Edition. CRC Press, Boca Raton, FL, U.S.A. 2015, ISBN 978-1-4822-6097-7, S. 3–274.
  4. 1 2 R.R.P. Torregrosa: 4-Fluorobenzonitrile. In: e-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis. 2015, doi:10.1002/047084289X.rn01850.
  5. 1 2 S.R.K. Samala, K. Gokavarapu, S.B. Rao, S. Gokavarapu, S. Gandhi: A mild, simple, cost efficient, chemoselective, and high yielding procedure for the anti-cancer drug letrozole key intermediate 4-fluorobenzonitrile. In: J. Current Res. Band 10, Nr. 08, 2018, S. 72908–72910, doi:10.24941/ijcr.32211.08.2018.
  6. ↑ H. Suzuki, Y. Kimura: Synthesis of 3,4-difluorobenzonitrile and monofluorobenzonitriles by means of halogen-exchange fluorination. In: J. Fluor. Chem. Band 52, Nr. 3, 1991, S. 341–351, doi:10.1016/S0022-1139(00)80348-6.
  7. ↑ Patent US5847241: Process for the preparation of p-bromofluorobenzene. Angemeldet am 26. August 1996, veröffentlicht am 8. Dezember 1998, Anmelder: Bromine Compounds Ltd., Erfinder: J. Oren.‌
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  19. ↑ G.-S. Liou, N.-K. Huang, Y.-L. Yang: Blue-light-emitting and anodically electrochromic materials of new wholly aromatic amides derived from the high-efficiency chromophore 4,4‘-dicarboxy-4‘‘-methyltriphenylamine. In: J. Polym. Sci. Pol. Chem. Band 44, Nr. 13, 2006, S. 4095–4107, doi:10.1002/pola.21505.
  20. ↑ K. Zhang, K. Yang, S. Ai, J. Xu: Synthesis of novel cross-linked s-triazine-containing poly(aryl ether)s nanoparticles for biological fluorescent labeling. In: Des. Monomers Polym. Band 20, Nr. 1, 2016, S. 389–396, doi:10.1080/1685551.2017.1281786.
  21. ↑ Patent US20100234617A1: Process for preparation of letrozole and its intermediates. Angemeldet am 16. Januar 2008, veröffentlicht am 16. September 2010, Anmelder: Fresenius Kabi Oncology, Ltd., Erfinder: V.K. Shrawat, J.P. Singh, R.P. Nautiyal.‌
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